atassia
atassia
Le atassie spinocerebellari
Le atassie spinocerebellari SCA sono malattie neurologiche rare, causate da alterazioni patologiche a livello del cervelletto e del midollo spinale. Si tratta di malattie usualmente ereditarie, di cui sono state proposte numerose classificazioni, su base patologica, clinica e, più recentemente, di tipo molecolare e patogenetico. Cinque principali meccanismi patogenetici possono essere identificati: mitocondriale; metabolico; difetto di riparazione del DNA; anomalo ripiegamento e degradazione delle proteine; canalopatie.
Atassie mitocondriali
Le atassie mitocondriali sono dovute a un difetto del metabolismo ossidativo mitocondriale e sono causate da un difetto di proteine mitocondriali codificate dal DNA nucleare o mitocondriale. La forma più frequente è l’atassia di Friedreich, che è anche la forma più frequente di atassia ereditaria con una prevalenza di 2/100.000. È una malattia ereditaria di tipo recessivo la cui causa risiede nella mutazione a livello del DNA nucleare del gene che codifica la fratassina, una proteina mitocondriale formata da 210 aminoacidi, che gioca un ruolo chiave per i centri ferro-zolfo, cofattori di vari enzimi della catena respiratoria e del metabolismo energetico; tale mutazione consiste solitamente in un numero eccessivo di ripetizioni del trinucleotide guanina-adenina-adenina (GAA), che porta come conseguenza a una carenza della fratassina. La forma tipica di malattia ha un esordio nell’infanzia o adolescenza ed è caratterizzata da un’instabilità progressiva della deambulazione (atassia), difficolta nella coordinazione degli arti (dismetria), parola lenta e scandita (disartria). Alterazioni scheletriche (scoliosi e piede cavo) sono costanti ed è presente una cardiopatia, caratterizzata da ispessimento delle pareti del ventricolo sinistro, in un numero rilevante di pazienti. Negli stadi tardivi della malattia può essere presente il diabete. L’attesa di vita è ridotta.
Atassie metaboliche
Le atassie metaboliche sono rare e spesso hanno una trasmissione ereditaria di tipo recessivo ed esordio infantile. La forma più frequente in questo gruppo è rappresentata dall’atassia con deficit isolato di vitamina E, che ha fenotipo simile all’atassia di Friedreich ed e frequente nell’Africa settentrionale. La somministrazione di vitamina E può arrestare la progressione della malattia.
Atassie con deficit di riparazione del DNA
Queste atassie comprendono quelle atassie ereditarie che sono causate da mutazione nei geni coinvolti nella riparazione del DNA. L’atassia-telangiectasia è la forma più frequente in questo gruppo. Ha trasmissione recessiva ed è caratterizzata, oltre che da un disturbo molto precoce della deambulazione del bambino, dalla presenza di dilatazione dei capillari osservabile a livello delle congiuntive (telangiectasia), da un deficit immunitario che porta a frequenti infezioni respiratorie, da una aumentata frequenza di tumori e un peculiare disturbo dei movimenti oculari per cui il paziente, nel tentativo di guardare un oggetto, gira prima la testa in maniera eccessiva e gli occhi seguono lentamente il movimento (aprassia oculomotoria).
Atassie con anomalo ripiegamento e degradazione delle proteine
Tra queste atassie ricadono alcune forme di SCA ereditaria a trasmissione dominante. La mutazione responsabile è una sequenza abnormemente lunga di tre nucleotidi citosinaadenina- guanina (CAG) nel DNA, tradotta a livello delle proteine in un tratto poliglutammico. Questa sequenza CAG è normalmente presente nei geni della SCA di tipo 1, 2, 3, 6, 7, 17 ma la sua espansione al di sopra della soglia causa la malattia. Le proteine codificate contenenti le espansioni di poliglutammina hanno tendenza a un anomalo ripiegamento e ad aggregarsi, formando inclusioni usualmente osservabili a livello del nucleo. Al momento (2010) il meccanismo con cui le proteine espanse e aggregate esercitano la loro azione deleteria è poco conosciuto. C’è un’evidenza crescente che le proteine mutate acquisiscano proprietà tossiche. Di solito tali forme di atassia esordiscono nell’adulto e il quadro clinico è caratterizzato da segni cerebellari (instabilità della deambulazione, disartria, dismetria, nistagmo) e segni extracerebellari con aumento del tono agli arti inferiori (spasticità), disturbi nella deglutizione (disfagia), disturbi cognitivi (demenza) e segni di tipo parkinsoniano.
Atassia da canalopatia
Le canalopatie possono essere causa di atassia ereditaria episodica a trasmissione autosomica dominante e con esordio precoce. Tali forme possono essere dovute a mutazioni di geni che codificano subunità di canali ionici del potassio e del calcio e il cui quadro clinico è caratterizzato da attacchi di atassia che possono durare da minuti a giorni. Ci sono altre forme che non trovano posto in questa classificazione, quali le atassie congenite, le atassie con ipogonadismo (deficit degli ormoni sessuali), le atassie miocloniche progressive, caratterizzate dall’associazione di atassia con brusche contrazioni muscolari, e le atassie dominanti non causate da espansioni patologiche della sequenza CAG.
SCA idiopatiche a esordio tardivo
Tali forme sono denominate ILOCA (Idiopathic Late Onset Cerebellar Ataxia). La diagnosi dipende dall’esclusione delle forme degenerative cerebellari acquisite o genetiche: l’esordio si verifica usualmente nella quinta o sesta decade. L’atassia della deambulazione è il segno di presentazione più frequente, l’incoordinazione degli arti e la disartria sono molto frequenti, associate ad altri aspetti neurologici. La malattia è progressiva e può essere difficile, specialmente negli stadi precoci di malattia, distinguere ILOCA dall’atrofia multisistemica, che è caratterizzata da una combinazione di segni cerebellari, parkinsoniani e vegetativi (incontinenza di urine/feci, caduta di pressione nel passaggio dalla posizione supina a quella eretta) ma che ha un decorso più rapidamente progressivo.
Alessandro Filla, Carlo Rinaldi