Bioimmagini
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di Ferruccio Fazio, Sandro Sironi e Cristina Messa
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sommario: 1. Introduzione. 2. Risonanza Magnetica (RM): a) RM morfologica; b) RM funzionale. 3. Tomografia a emissione: a) PET; b) SPECT; c) Imaging molecolare. 4. Imaging integrato PET-TC. ▭ Bibliografia.
1. Introduzione
Il significativo avanzamento delle conoscenze mediche negli ultimi decenni si deve principalmente al rapido progresso della ricerca scientifica di base e applicata in ambito clinico. Gli sviluppi tecnologici che sono emersi dalla ricerca scientifica hanno estesamente modificato l'approccio diagnostico e la gestione terapeutica della maggior parte delle patologie.
Anche la 'scienza delle immagini' ha compiuto un significativo passo in avanti, divenendo essenziale per la diagnosi e, in alcuni casi, per la cura della patologia. Ad esempio, la tomografia a emissione di positroni (PET, Positron Emission Tomography) e recenti applicazioni della Risonanza Magnetica (RM) hanno cambiato lo stesso significato del termine 'bioimmagini'; si è passati da metodiche in grado di produrre immagini statiche, puramente anatomiche, a metodiche che consentono un approccio dinamico, funzionale alla fisiologia e fisiopatologia del corpo umano.
Storicamente, possiamo considerare come periodo di svolta i primi anni settanta del Novecento, allorché vennero introdotte nella pratica clinica l'ecotomografia e successivamente la Tomografia Assiale Computerizzata (TAC). L'ecotomografia permetteva di visualizzare in tempo reale organi e distretti secondo i diversi piani dello spazio, mentre la TAC combinava per la prima volta immagini prodotte dai raggi X con la tecnologia informatica. Queste innovazioni modificarono ampiamente gli schemi interpretativi delle indagini di diagnostica per immagini e rappresentarono una importante premessa per lo sviluppo delle applicazioni cliniche della risonanza magnetica, applicazioni che fecero la loro prima comparsa all'inizio degli anni ottanta.
Contemporaneamente si sviluppa la tomografia a emissione di positroni (PET), una sofisticata tecnica medico-nucleare che permette la valutazione metabolica di organi e tessuti in vivo. Nonostante l'evoluzione della strumentazione PET sia rapida e le applicazioni di ricerca di grande interesse, bisogna aspettare la metà degli anni novanta perché questa tecnica acquisisca un vero e proprio utilizzo clinico. Uno dei fattori che ha permesso tale svolta è stata la possibilità di misurare con la PET e un opportuno tracciante il metabolismo del glucosio in tutto il corpo in maniera tomografica. La combinazione dei due parametri (metabolismo glucidico e tecnica total-body) unitamente al fatto che la maggior parte dei tumori consuma glucosio quale principale metabolita per la produzione di energia, ha permesso di utilizzare la PET quale tecnica diagnostica di sempre maggior importanza per la stadiazione e il follow-up dei tumori. Del tutto recentemente, poi, è stato possibile integrare la PET con la Tomografia Computerizzata (TC) di ultima generazione, costituendo un sistema combinato PET-TC di grande potenzialità diagnostica. Attualmente questa metodica combinata appare il fronte più avanzato nel campo delle bioimmagini, almeno per quanto riguarda l'ambito di applicazione clinica.
Capitolo recentissimo e di grande interesse è quello dell''imaging molecolare', che prevede l'uso di tecniche di immagine per lo studio del comportamento delle biomolecole e che potrebbe avere importanti applicazioni, fino a oggi possibili solo con tecniche in vitro o ex vivo.
Questi sembrano essere attualmente i campi in cui si sono registrati i più importanti progressi scientifici e tecnologici; per tale ragione, e dato anche il loro considerevole impatto clinico, a questi sarà dedicato il nostro articolo, mentre per i rimanenti aspetti della diagnostica per immagini e per la descrizione tecnologica delle metodiche PET e RM si rimanda ad altri capitoli di questa stessa opera (v. risonanza magnetica nucleare; v. tomografia). Appare ormai evidente che la scienza delle immagini - nata più di un secolo fa come difficile interpretazione di ombre della struttura del corpo umano resa possibile dal primo impiego dei raggi X a scopo medico - è oggi costituita da sofisticate tecnologie che rappresentano la pietra angolare intorno alla quale ruotano il processo di diagnosi e il trattamento terapeutico della patologia.
2. Risonanza Magnetica (RM)
La risonanza magnetica è una metodica di imaging multiplanare e multiparametrico che si è affermata in modo decisivo negli ultimi quindici anni, in particolare nell'ambito della patologia del sistema nervoso centrale ma anche di altri distretti corporei. Una delle caratteristiche fondamentali della RM è la sua non invasività, in quanto si basa sull'uso di radiazioni non ionizzanti (radiofrequenze): tale peculiarità ha permesso un utilizzo molto ampio ed eventualmente ripetuto nel tempo anche in popolazioni ritenute a rischio, quali quelle in età pediatrica. Altra caratteristica della RM, condivisa da TC, PET e SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) è la natura tomografica delle immagini ottenute: le immagini mostrano cioè sezioni dell'organo in tutti gli orientamenti dello spazio (vale a dire, assiale, coronale e sagittale). Ciò è stato di enorme vantaggio ai fini della diagnosi, in quanto le informazioni vengono localizzate precisamente in ogni punto dello spazio.
Un altro aspetto importante della RM consiste nella sua peculiare capacità di ottenere informazioni differenti a seconda dell'impiego delle diverse tecniche di acquisizione (sequenze di impulsi) anche nell'ambito dello stesso esame (morfologia, funzionalità, flussi, cinetica, ecc.).
a) RM morfologica
Classicamente la RM è utilizzata per lo studio della morfologia e dell'anatomia di organi e apparati. Le diverse sequenze di impulsi permettono di ottenere contrasti differenti fra i tessuti e quindi di evidenziare eventuali anomalie specifiche di particolari patologie. Le immagini di RM possono assumere aspetti molto diversi a seconda della sequenza utilizzata. I contrasti fondamentali (definiti come la capacità di distinguere due tessuti adiacenti) sono associati a due tempi di rilassamento (T1 e T2) dei tessuti a seguito di una stimolazione a radiofrequenza e alla densità dei nuclei di idrogeno presenti nel tessuto studiato (densità protonica). Possono essere visualizzati tutti i tessuti che contengono atomi di idrogeno in quantità sufficiente. Il contrasto fra i tessuti può essere accentuato mediante l'utilizzo di mezzi di contrasto paramagnetici, quali, per esempio, il gadolinio (Gd-DTPA). Tali mezzi di contrasto non generano un segnale rilevabile mediante RM, ma modificano le caratteristiche paramagnetiche dei tessuti con cui vengono a contatto (ad esempio il compartimento ematico) facilitandone la distinzione.
Tra le tecniche di acquisizione più estesamente utilizzate per l'imaging morfologico ricordiamo le sequenze spin echo e gradient echo, sia nelle versioni classiche che in quelle più rapide. La sequenza spin echo è una lunga sequenza di impulsi a 90° e 180°; la sequenza gradient echo è invece una sequenza breve che consente di ottenere immagini dipendenti dalle caratteristiche di disomogeneità del campo magnetico statico B0. Le sequenze rapide (fast) hanno avuto un notevole impatto sulla diffusione della RM per applicazioni extracerebrali: infatti, originariamente le immagini relative ai distretti corporei toracici e addominali erano difficili da ottenere e poco utilizzabili per i rilevanti artefatti causati dal movimento respiratorio. L'introduzione di sequenze fast ha consentito l'acquisizione di numerose immagini in pochi secondi. Tali tempi sono compatibili con apnee del paziente che facilitano enormemente la registrazione di immagini di ottima qualità.
Altre tecniche possono essere utilizzate in casi di malattie particolari: per esempio la Magnetization Transfer o la Flair sono usate ampiamente nella diagnosi di sclerosi multipla in quanto evidenziano contrasti non visibili con altre tecniche.
b) RM funzionale
Fino a dieci anni fa la risonanza magnetica era considerata una metodica di imaging prettamente morfologica. L'unica tecnica RM a disposizione per la misura di parametri funzionali era la spettroscopia di risonanza magnetica in vitro, che peraltro non è una tecnica di imaging.
Nell'ultimo decennio lo sviluppo tecnologico ha portato una rivoluzione in questo campo, talché sono oggi numerose le applicazioni funzionali dell'imaging a risonanza magnetica, particolarmente per lo studio del sistema nervoso centrale. Si farà qui riferimento alla RM funzionale basata sull'effetto BOLD (Blood Oxygenation Level Dependent), nonché alle tecniche di diffusione e di perfusione. Tali tecniche sono ormai di uso comune tra i ricercatori e stanno progressivamente entrando nella prassi clinica.
1. RM funzionale BOLD. - La RM funzionale (fMRI, Functional Magnetic Resonance Imaging) sta divenendo uno strumento importante per lo studio non invasivo delle funzioni cerebrali nell'uomo. Da alcuni anni la fMRI BOLD viene usata per studi di attivazione cerebrale, ovvero per generare immagini rappresentative di parametri di funzionalità cerebrale (flusso ematico, volume ematico, ossigenazione del sangue, metabolismo) mentre il soggetto in esame è impegnato in specifici compiti (cognitivi, motori, sensitivi). Le immagini cerebrali in condizioni di attivazione, confrontate con immagini ottenute in condizioni di riposo, consentono di rilevare le variazioni locali dell'attività cerebrale e di evidenziare le aree coinvolte durante lo svolgimento del compito. I primi studi di attivazione con la fMRI, risalenti ormai all'inizio degli anni novanta, erano basati sulla misura del volume ematico regionale cerebrale con sequenze di acquisizione veloci e l'uso di agenti di contrasto esogeni. Successivamente, gli studi di attivazione con fMRI sono divenuti totalmente non invasivi con l'introduzione della tecnica fMRI BOLD, la quale permette di individuare le aree cerebrali attivate mediante la misura dell'effetto della variazione di suscettività magnetica (proprietà magnetica) del sangue associata a variazioni della concentrazione di deossiemoglobina nel letto vascolare cerebrale. Questo è possibile in quanto, durante le attivazioni cerebrali, l'aumento di flusso regionale supera considerevolmente l'aumento di estrazione di ossigeno e di conseguenza la concentrazione di deossiemoglobina diminuisce. Poiché la deossiemoglobina è più paramagnetica della ossiemoglobina, questa diminuzione risulta in un aumento del segnale che può essere rilevato utilizzando tecniche particolari di acquisizione RM.
Gli studi di attivazione mediante fMRI BOLD vengono largamente utilizzati per scopi di ricerca, ma hanno anche un'applicazione clinica nella diagnostica prechirurgica delle lesioni cerebrali (ad esempio, tumori ed epilessia), per la valutazione delle aree deputate a funzioni importanti quali movimento e linguaggio.
2. RM a diffusione. - Tra le nuove applicazioni della metodica RM, la tecnica definita 'a diffusione' appare come una delle più promettenti, sia per le prospettive di ricerca, sia per le applicazioni cliniche, principalmente a livello del sistema nervoso centrale. Questa tecnica RM fornisce informazioni uniche e immediate, particolarmente utili nella valutazione dell'evento vascolare ischemico acuto, ma anche nei tumori cerebrali e nei processi degenerativi demielinizzanti.
Dal punto di vista fisico, la RM a diffusione è un fenomeno alquanto complesso. Sostanzialmente il segnale misurato dipende dall'effetto della diffusione delle molecole d'acqua (presenti nei tessuti) sul segnale RM, effetto che si traduce in una attenuazione più o meno marcata a seconda del coefficiente di diffusione dei tessuti: se in un tessuto l'acqua si diffonde facilmente, il segnale risulta meno intenso rispetto a quanto avviene in un tessuto dove il movimento è ostacolato. Nel caso di un tessuto isotropo, le proprietà diffusive dell'acqua risultano uguali in tutte le direzioni; in altri tessuti, per esempio nelle fibre di materia bianca, il coefficiente di diffusione è diverso a seconda della direzione: molto alto nella direzione parallela alla fibra e minore perpendicolarmente a essa a causa della presenza della guaina mielinica che ostacola il movimento. Per poter rendere una sequenza sensibile a questo fenomeno è necessario aggiungere due gradienti di campo magnetico a una sequenza, per esempio una sequenza spin echo. Tali gradienti di campo magnetico devono essere rapidi e intensi, e solo recentemente la tecnologia ha permesso di ottenere prestazioni adeguate. Esistono sequenze di impulsi che permettono di evidenziare queste caratteristiche, misurare i gradi di anisotropia e visualizzare le direzioni lungo le quali le fibre si dispongono.
3. RM a perfusione. - Una terza classe di metodiche funzionali basate sulla risonanza magnetica è rappresentata dagli studi di perfusione cerebrale. Essi si distinguono dagli studi di diffusione e dagli studi angiografici in quanto si occupano dei flussi ematici a livello capillare. La misura di questo parametro è fondamentale per valutare vitalità e funzione di un tessuto.
Negli studi di perfusione viene iniettato un mezzo di contrasto paramagnetico e vengono rapidamente acquisite immagini in sequenza. Oggetto peculiare di queste tecniche è la quantificazione di volume ematico cerebrale (CBV, Cerebral Blood Volume), del flusso ematico cerebrale (CBF, Cerebral Blood Flow) e del tempo medio di transito (MTT, Mean Transit Time), parametri valutabili osservando la distribuzione del mezzo di contrasto.
Tra le applicazioni cliniche di tale tecnica ricordiamo la caratterizzazione delle lesioni cerebrali, le demenze e gli ictus.
3. Tomografia a emissione
La tomografia a emissioni (ET, Emission Tomography) è una tecnica che fornisce immagini della distribuzione di radioattività in specifiche sezioni del corpo umano a seguito della somministrazione di traccianti radioattivi. I principî della ET si basano dunque sulla rilevazione di radiazione esterna al corpo e su metodi matematici di ricostruzione delle immagini. A seconda del tipo di radioisotopo utilizzato, l'ET è detta 'a positroni' (PET) o a 'fotone singolo' (SPECT). A seconda del tracciante utilizzato, PET e SPECT permettono lo studio di varie funzioni d'organo, fra cui flusso ematico, metabolismo ossidativo, metabolismo glucidico e attività di sistemi di neurotrasmissione.
Negli ultimi 10 anni si è assistito a un notevole sviluppo tecnologico della strumentazione sia PET che SPECT, che ha consentito l'uso di questi metodi in ambito clinico.
a) PET
La PET (Positron Emission Tomography) è una metodica di imaging basata sull'impiego di radiofarmaci marcati con radionuclidi emittenti positroni che vengono somministrati al paziente per via endovenosa. Mediante un sistema di rivelazione, detto 'in coincidenza', e opportuni algoritmi di ricostruzione della radiazione emergente è possibile ottenere una rappresentazione della biodistribuzione del radiofarmaco iniettato in un determinato distretto corporeo. Diversamente da altre metodiche di imaging tomografico, quali la RM tradizionale e la TC, che essenzialmente forniscono informazioni di tipo morfologico, con la PET si ottengono informazioni di natura funzionale e metabolica su tessuti di organi e apparati.
La PET è stata utilizzata inizialmente in ambito neurologico e cardiologico, divenendo successivamente una metodica di indagine fondamentale in campo oncologico. La maggior parte delle indagini PET in pazienti oncologici si realizza impiegando il tracciante[18F]-fluoro-2-desossi-D-glucosio ([18F]FDG). Dopo somministrazione per via endovenosa, il [18F]FDG si distribuisce nei tessuti in misura proporzionale alla presenza dei trasportatori di membrana del glucosio e subisce un processo di fosforilazione ([18F]FDG-6-P) catalizzato dallo stesso enzima (esochinasi) responsabile della fosforilazione del glucosio (Glu-6-P). Diversamente dal Glu-6-P, che viene ulteriormente metabolizzato attraverso la via glicolitica, il [18F]FDG-6-P viene accumulato a livello cellulare in un tempo sufficiente per la misura della radioattività mediante il tomografo PET. L'entità dell'accumulo del tracciante e la radioattività intracellulare che ne deriva sono dunque correlati all'intensità del metabolismo glucidico, il quale è notoriamente aumentato nei tessuti neoplastici. Da questo fenomeno discende la validità della PET nell'individuazione delle lesioni neoplastiche nell'organismo vivente.
L'utilità della PET nella malattia neoplastica è confermata da studi effettuati sul mutato atteggiamento terapeutico a seguito dell'introduzione di questo esame in sostituzione delle metodiche di diagnostica convenzionale: la PET è ormai utilizzata nel 40-60% dei casi di tumore del polmone, nel 40% dei tumori del colon-retto e nel 60% dei linfomi.
b) SPECT
La SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) utilizza l'emissione di radiazioni gamma provenienti da traccianti marcati con isotopi emittenti fotoni singoli precedentemente iniettati nel paziente. Le differenze con la PET riguardano i radioisotopi utilizzati e il sistema di rilevazione delle radiazioni. Rispetto agli isotopi emittenti positroni, i radioisotopi a fotone singolo più utilizzati in clinica hanno un tempo di dimezzamento fisico più lungo e non sono, con l'eccezione dello iodio, isotopi di elementi presenti nell'organismo; per questo motivo, con la SPECT è più difficile valutare in maniera accurata specifiche funzioni metaboliche dell'organismo.
I sistemi di rivelazione SPECT devono tener conto del fatto che i fotoni singoli vengono emessi a 360° dal punto di interazione. Non è quindi possibile utilizzare un sistema di rilevazione in coincidenza, come per la PET, ma per poter risalire al punto di emissione della radiazione, è necessario utilizzare collimatori in piombo che permettano la misurazione solo di quelle radiazioni che arrivano al rivelatore di raggi gamma con un determinato angolo; ciò causa una notevole riduzione del numero di radiazioni rilevate e il conseguente scadimento della qualità delle immagini.
Dal punto di vista clinico le applicazioni di maggior rilevanza della SPECT sono lo studio della perfusione miocardica sotto sforzo e a riposo per la valutazione della riserva coronarica, la diagnosi e il follow-up dei tumori e lo studio della perfusione cerebrale. Molte delle applicazioni, particolarmente quelle neurologiche, sono le stesse della PET e, visti i costi minori della SPECT, sono da considerarsi preliminari a eventuali studi di approfondimento con PET o altre metodiche più costose. Ad esempio, nella malattia di Alzheimer, PET e SPECT permettono entrambe di confermare la presenza della malattia in fase precoce e di facilitare la diagnosi differenziale con altre demenze. In un corretto iter diagnostico, è consigliabile eseguire prima uno studio SPECT, seguito dalla PET quando persista un dubbio sulla diagnosi.
Le applicazioni in oncologia riguardano principalmente la valutazione delle recidive in pazienti trattati. Un settore particolare è costituito dallo studio dei tumori che esprimono recettori per la somatostatina, dei quali esistono analoghi marcati con isotopi a fotone singolo. Utilizzando la SPECT con questi traccianti specifici è possibile diagnosticare ed evidenziare la presenza di tali recettori in tumori di origine neuroendocrina al fine di indirizzarne il trattamento verso una terapia specifica.
Infine, in cardiologia la SPECT riveste un ruolo particolare per visualizzare le aree miocardiche ischemiche e differenziarle dalle aree normali e da quelle infartuali, fornendo un utile strumento per la valutazione dell'estensione del danno e per il controllo a distanza. In questo settore la SPECT viene consigliata come unico esame, senza che siano necessari approfondimenti con PET, tranne che per la valutazione della vitalità di segmenti miocardici apparentemente necrotici.
c) Imaging molecolare
Al fine di identificare nuove strade per la ricerca di errori molecolari che conducono allo stato di malattia e sviluppare terapie mirate, la ricerca medica e quella biologica si sono avvicinate molto, definendo un nuovo approccio, detto 'medicina molecolare'.
Nell'ambito della diagnostica clinica lo sviluppo di una nuova generazione di strumenti e procedure operative ha permesso un salto di qualità in termini di alta risoluzione, specificità e quantificazione del segnale. L'obiettivo di questo approccio è quello di visualizzare la presenza di molecole (molecular imaging) che agiscano da indicatori dell'insorgenza di uno stato patologico, con grande anticipo sulle trasformazioni anatomiche che caratterizzano i protocolli diagnostici correntemente utilizzati nella pratica clinica.
A questa innovazione della diagnostica medica concorrono la chimica (realizzazione dell'agente di contrasto o del tracciante), la biologia cellulare e molecolare (individuazione delle molecole bersaglio) e le tecnologie di imaging (diffrazione a raggi X, microscopia elettronica, autoradiografia, RM, spettroscopia, PET, SPECT).
L'imaging molecolare è dunque un nuovo campo della diagnostica nel quale i recenti sviluppi della biologia molecolare e cellulare si sposano con le tecniche diagnostiche più avanzate per l'imaging non-invasivo. Obiettivo di questo nuovo settore è quello di sviluppare tecnologie e test per evidenziare processi molecolari e cellulari negli organismi viventi. Tutto ciò potrebbe aiutare allo sviluppo di tecniche migliori per studiare i processi biologici e per diagnosticare e trattare alcune patologie.
La metodica di imaging molecolare che più si è sviluppata in questi ultimi anni, grazie ai risultati e ai miglioramenti apportati nella pratica clinica, è la PET. Utilizzando quantità molto piccole di molecole marcate con emettitori di positroni - come carbonio-11 ([11C]), ossigeno-15 ([15O]), azoto-13 ([13N]) e fluoro-18 ([18F]) - questa tecnica permette di visualizzare e misurare la funzione dei processi biologici senza interferirvi significativamente.
Poiché la malattia è un processo biologico, l'imaging molecolare PET fornisce una metodica sensibile per identificare e caratterizzare precocemente la natura della patologia: è tuttavia necessario utilizzare una molecola specifica per il processo patologico da studiare. Il principio deve essere comunque quello di identificare prima il processo che si vuole studiare e quindi sintetizzare la molecola marcata con positroni per poterlo visualizzare.
È stato possibile marcare specificamente una serie di processi biochimici fondamentali non solo per la diagnosi precoce di malattia, ma anche per la valutazione del meccanismo di azione di farmaci, particolarmente per le patologie del sistema nervoso centrale.
4. Imaging integrato PET-TC
La maggiore difficoltà nell'interpretazione delle immagini PET, particolarmente nel distretto addominale, deriva dall'assenza di strutture anatomiche identificabili con accuratezza che fungano da preciso riferimento spaziale. Perciò spesso risulta difficile attribuire l'aumento di accumulo del tracciante, e quindi la patologia, a determinati organi o distretti corporei. La localizzazione esatta della patologia, specie se di natura neoplastica, è peraltro fondamentale nella fase di diagnosi e stadiazione dei tumori.
Al fine di ovviare a questo limite intrinseco della metodologia PET, recentemente si è cercato di abbinare all'immagine metabolico-funzionale propria della PET la corrispondente immagine anatomica ottenuta con tecnica radiologica e impiego di raggi X. In questo senso, la moderna tecnologia consente una combinazione tra tomografi PET e apparecchiature TC di ultima generazione ad alta definizione spaziale, riuscendo così a fondere, mediante l'utilizzo di opportuni algoritmi, il dato funzionale con quello morfologico. Le immagini così ottenute consentono non solo di rilevare l'alterazione metabolico-funzionale del tessuto in esame, ma anche di individuare la sua precisa localizzazione anatomica. I vantaggi e il significato clinico di tale sviluppo tecnologico appaiono oggi di grande rilevanza specie in ambito oncologico.
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