CDK

CDK (sigla dell’ingl. Cyclin Dependent Kinases)

Enzima, appartenente alla classe delle chinasi, in grado di regolare diversi processi biologici quali il ciclo cellulare, l’apoptosi e il differenziamento. Questi enzimi sono attivati dall’associazione con le cicline, loro partner regolatori. Nell’uomo ci sono tredici CDK . Inibitori diretti contro le CDK sono attualmente in fase di sviluppo per la cura di diverse malattie quali tumori, infezioni virali, morbo di Alzheimer, ecc.

Ruolo delle CDK nel ciclo cellulare

Le CDK, in associazione con le loro rispettive cicline, regolano la progressione del ciclo cellulare. Mentre l’espressione delle CDK è costante durante il ciclo cellulare, specifiche cicline sono sottoposte a una regolazione periodica di sintesi e degradazione, in modo sincronizzato rispetto alle diverse fasi del ciclo cellulare. Cellule quiescenti (fase G0), in seguito a stimolazione con fattori di crescita entrano in una fase (fase G1) caratterizzata dall’attivazione di particolari CDK che regolano la fosforilazione della proteina pRb. Nel suo stato fosforilato, pRb permette la trascrizione di una serie di geni, tra cui quelli coinvolti nella sintesi del DNA e della ciclina E. Quest’ultima si associa a sua volta a una CDK (CDK2) che fosforila pRb, creando un meccanismo di feedback positivo.

Ruolo delle CDK nella trascrizione

La fosforilazio-ne è un meccanismo chiave nella regolazione della trascrizione. La fosforilazione dell’RNA polimerasi II è un evento fondamentale dato che, a seconda del suo stato di fosforilazione, l’enzima recluta diversi fattori di trascrizione ed enzimi coinvolti nel processamento dell’mRNA. Le CDK svolgono un ruolo essenziale in questo processo. La CDK7/ciclina H, insieme ad altre otto subunità, forma un fattore di trascrizione basale (TFIIH) responsabile della fosforilazione dell’RNA polimerasi II e dell’inizio della trascrizione. Un effetto inibitorio sulla trascrizione è invece mediato dal complesso CDK8/ciclina C che fosforila la ciclina H e causa in questo modo un’inibizione dell’attività chinasica del TFIIH e di conseguenza un’inibizione della trascrizione.

Inibizione delle CDK nel trattamento del cancro

La maggior parte dei tumori è caratterizzata da un’errata regolazione del ciclo cellulare. Una scorretta regolazione della proteina pRb è stata riscontrata nella maggior parte dei tumori. Tale deregolazione è causata dall’inibizione di pRb stessa o da anomalie delle proteine che fosforilano pRb, quali CDK4 e CDK2. Negli ultimi anni sono state sviluppate strategie di inibizione di queste proteine per la cura del cancro: alcuni inibitori contro CDK2 e CDK4 sono attualmente in fase clinica.