Corteccia surrenale
Corteccia surrenale
di Louis J. Soffer
SOMMARIO: 1. Cenni storici. 2. Surrene e metabolismo degli elettroliti. 3. Ruolo del surrene nel metabolismo glicidico e proteico: a) parte generale; b) regolazione della secrezione dell'idrocortisone. 4. Principi generali della biosintesi degli steroidi surrenali. 5. Malattie del corticosurrene: a) iposurrenalismo; b) ipercorticosurrenalismo; c) iperaldosteronismo; d) iperolasia congenita del surrene. □ Bibliografia.
1. Cenni storici
Le ghiandole surrenali furono scoperte e descritte per la prima volta nel 1563 da Bartolomeo Eustachio. Nessun altro studio significativo fu compiuto fino al 1849, quando Thomas Addison descrisse una sindrome clinica risultante dalla distruzione di tali ghiandole. Queste osservazioni furono ulteriormente ampliate dall'Addison nel 1855 con lo studio di numerosi altri casi che gli permisero di puntualizzare le principali caratteristiche dell'insufficienza surrenale. Essa si manifesta clinicamente con: a) pigmentazione; b) astenia marcata; c) polso debole filiforme; d) nausea e vomito; e) notevole dimagramento; f) esito inevitabilmente letale. L'Addison attribuì la malattia a una lesione tubercolare dei surreni e, in alcuni casi, a una loro invasione neoplastica. Come risultato di questo studio si ebbe la prima osservazione fisiologica: queste ghiandole erano indispensabili alla vita. Tutto ciò fu confermato sperimentalmente da Brown-Séquard nel 1856 con la dimostrazione che la surrenectomia bilaterale era fatale agli animali da esperimento. Nel 1917 Wheeler e Vincent scoprirono che, nei Mammiferi, essenziale alla vita era la corticale del surrene e non la midollare.
Dal 1892 fino alla fine degli anni venti fu compiuto ogni sforzo nel tentativo di preparare efficaci estratti surrenali. Nell'ottobre del 1927 Rogoff e Stewart prepararono per la prima volta degli estratti, ottenuti con soluzioni acquose saline o di glicerolo, che erano in grado di prolungare il tempo di sopravvivenza di animali surrenectomizzati. Questi estratti tuttavia contenevano considerevoli quantità di adrenalina e quindi potevano essere impiegati unicamente in dosi limitate. Nello stesso mese di ottobre 1927, F. A. Hartman, C. O. McArthur e W. E. Hartman prepararono un estratto privo di adrenalina, ma di attività piuttosto modesta, il quale era in grado di prolungare da 6 a 21 giorni il tempo di sopravvivenza di gatti surrenectomizzati.
Nel marzo del 1930 Swingle e Pfeffner prepararono un estratto più concentrato, atto a mantenere in vita gatti surrenectomizzati per periodi di tempo molto più lunghi. Swingle e Pfeffner, di Princeton, in collaborazione con Harrop, Soffer e altri del Johns Hopkins Hospital, somministrarono con successo l'estratto a pazienti con insufficienza surrenale acuta e ad animali surrenectomizzati bilateralmente. Nessuno degli estratti si dimostrò comunque in grado di mantenere indefinitamente in vita né i pazienti affetti da morbo di Addison né i cani surrenectomizzati.
2. Surrene e metabolismo degli elettroliti
La preparazione dei primi estratti corticosurrenali, anche se poco attivi, permise di indagare più compiutamente le funzioni dei surreni. Le osservazioni cliniche su pazienti affetti da morbo di Addison avevano messo in evidenza durante gli episodi di insufficienza surrenale acuta lo stato di shock, con collasso circolatorio e notevole disidratazione. Fu evidente che questi pazienti avevano perso una grande quantità di liquidi, fatto non completamente spiegabile col vomito e con la diarrea.
La sequenza degli eventi sperimentali riguardanti i rapporti tra surreni e metabolismo degli elettroliti fu essenzialmente la seguente.
Nel 1927 Bauman e Kurland notarono una riduzione della natriemia in gatti surrenectomizzati. Nel 1932 Loeb riscontrò una bassa natriemia in pazienti affetti da morbo di Addison. In quello stesso anno Hastings e Compere notarono un'elevata potassiemia in cani surrenectomizzati. Nel 1933 Loeb e Atchley segnalarono un aumento dell'escrezione urinaria del sodio in cani surrenectomizzati. Sempre nel 1933 Harrop, Soffer e collaboratori compirono studi sul bilancio del sodio e del potassio sia in cani surrenectomizzati che in pazienti affetti da morbo di Addison, e scoprirono che in ambedue i casi il bilancio del sodio era fortemente negativo a causa di un'eccessiva perdita di sodio con le urine, mentre era presente una ritenzione di potassio. Queste alterazioni erano reversibili con la somministrazione di estratti surrenali sufficientemente attivi.
Da questi studi risultò evidente che la corteccia surrenale aveva un ruolo importante nel metabolismo del sodio e del potassio, e che l'eccessiva perdita di liquidi nell'insufficienza surrenale acuta era principalmente dovuta alla perdita del sodio, mentre era presente una ritenzione di potassio.
La conclusione da trarre fu che il surrene normalmente secerneva un ormone che determinava ritenzione salina e a cui era associata un'azione potassiurica.
Nel 1937 Steiger e Reichstein annunciarono la sintesi dallo stigmasterolo del desossicorticosterone, uno steroide sintetico che possedeva tutte le caratteristiche dell'ipotizzato ormone surrenale mineraloattivo. Esso causava ritenzione di sodio, con diminuzione della sua escrezione urinaria e conseguente ritenzione idrica, e potassiuria. Tuttavia, che questo non fosse il più importante ormone corticosurrenale mineraloattivo risultava evidente dal fatto che solo piccole quantità potevano esserne isolate dal surrene. Solo nel 1954 Simpson, Tait e collaboratori (v. Simpson e altri, 1954) riuscirono a isolare da estratti surrenali l'aldosterone, identificandolo come un prodotto di ossidazione, in posizione 18, del corticosterone. La secrezione di questo ormone varia nel soggetto normale da 50 a circa 200 microgrammi per 24 ore.
I principali effetti dell'aldosterone possono essere così riassunti: a) aumento del riassorbimento renale del sodio e dei cloruri a livello del tubulo contorto distale; b) aumento degli scambi tra sodio e potassio nel tubulo distale, con aumento dell'escrezione urinaria di potassio e conseguente ipopotassiemia; c) gli effetti sul metabolismo del sodio e del potassio non sono limitati al tubulo renale, dal momento che effetti simili sono stati notati anche nelle ghiandole sudoripare e salivari; d) la ritenzione di sodio e di acqua porta all'espansione del volume dei liquidi extracellulari, seguita da un aumento del filtrato glomerulare e della portata renale plasmatica; e) l'aldosterone sopprime la produzione di renina, e infine, f) causa un apprezzabile aumento della pressione del sangue.
La secrezione dell'aldosterone a livello della corteccia surrenale è regolata da vari meccanismi: a) il sistema renina-angiotensina; b) la concentrazione plasmatica del sodio e del potassio; c) l'ACTH.
È ormai comunemente ammesso che il meccanismo più importante della regolazione della secrezione dell'aldosterone è, in condizioni normali, il sistema renina-angiotensina. La renina è un enzima elaborato dalle cellule iuxtaglomerulari del rene che, agendo per idrolisi su una globulina specifica, determina la liberazione di un decapeptide, l'angiotensina I; questa frazione viene prontamente trasformata nel plasma e nei polmoni nel più stabile octapeptide, l'angiotensina II (la più potente sostanza pressoria attualmente conosciuta) che possiede due effetti principali: causa costrizione dei piccoli vasi sanguigni con conseguente aumento della pressione sanguigna e provoca aumento della secrezione di aldosterone attraverso un'azione trofica sulla zona glomerulare della corteccia surrenale.
La concentrazione plasmatica del sodio e del potassio ha pure un ruolo importante nel meccanismo di regolazione della secrezione dell'aldosterone. Un alto apporto di sodio, aumentando il volume dei liquidi extracellulari, inibisce il sistema renina-angiotensina e porta alla soppressione della secrezione di aldosterone, mentre un aumento della potassiemia agisce direttamente sulla corteccia surrenale stimolando la produzione di aldosterone. Esattamente il contrario accade diminuendo l'apporto del sodio e del potassio. Esistono pertanto due principali meccanismi fisiologici di regolazione della secrezione dell'aldosterone che sono controllati indipendentemente dalle omeostasi del sodio e del potassio.
Dopo la sintesi del desossicorticosterone, l'esperienza clinica e gli studi sperimentali misero in luce che un ormone mineraloattivo non era il più importante ormone secreto dalla corteccia surrenale: infatti animali surrenectomizzati e pazienti con morbo di Addison trattati con desossicorticosterone continuavano a mostrare ugualmente una diminuzione dei valori glicemici a digiuno durante la notte, una marcata ipoglicemia nel digiuno prolungato e una curva piatta al carico di glucosio, e inoltre non potevano essere mantenuti in vita indefinitamente. Essi infatti morivano per crisi iposurrenaliche acute scatenate da stress anche minimi, senza, tuttavia, mostrare gli squilibri idroelettrolitici che si notavano prima della disponibilità del desossicorticosterone. Fu evidente che la corteccia surrenale normalmente secerneva una sostanza in grado di esercitare un effetto determinante sul metabolismo dei carboidrati, e quindi essenziale alla vita e a un normale benessere.
3. Ruolo del surrene nel metabolismo glicidico e proteico.
a) Parte generale
Nel marzo 1936 Kendall e collaboratori isolarono il cortisone (174drossi-11-deidrocorticosterone) da estratti di corteccia surrenale di bovini. In quello stesso anno due altri gruppi di ricercatori (Wintersteiner e Pfeffner da un lato, Reichstein e collaboratori dall'altro), indipendentemente, isolarono da estratti surrenali bovini una sostanza identica a quella segnalata da Kendall e dal suo gruppo. In seguito Steiger e Reichstein precisarono la struttura del cortisone come Δ4-pregnen-17α,21-diol-3,11,20-trione.
I pazienti con iperfunzione corticosurrenale (sindrome di Cushing) mostrano una curva glicemica da carico di glucosio di tipo diabetico, spesso elevati livelli glicemici a digiuno, e costantemente un bilancio azotato negativo. Gli steroidi glicoattivi, soprattutto idrocortisone (o cortisolo) e cortisone, e in misura minore il corticosterone, aumentano la capacità dell'organismo a sintetizzare glucosio e glicogeno da precursori non glicidici, in primo luogo amminoacidi, esercitando quindi un effetto catabolico con conseguente negativizzazione del bilancio azotato. Questi ormoni favoriscono il deposito di glicogeno nel fegato. Essi diminuiscono l'utilizzazione del glucosio ostacolandone i meccanismi d'ossidazione periferica, ma non hanno un effetto apprezzabile sul suo assorbimento intestinale. L'effetto più vistoso dell'idrocortisone e del cortisone, tuttavia, si manifesta nella risposta allo stress negli animali surrenectomizzati e nei pazienti affetti da morbo di Addison, ai quali, prima della disponibilità di queste sostanze, uno stress anche minimo riusciva letale: questo pericolo è ormai scongiurato dal pronto impiego di tali sostanze. In condizioni normali, nell'uomo, la secrezione corticosurrenale dell'idrocortisone varia da 8 a 25 mg al di. Al momento dello stress essa può aumentare di dieci volte o anche più. L'idrocortisone circola nel sangue principalmente legato a una specifica proteina: la corticosteroid-binding globulin, mentre soltanto una piccolissima frazione è legata a una proteina non specifica: l'albumina. In condizioni normali, approssimativamente il 95% dell'idrocortisone è nella forma legata e solo il 50% è libero. Quest'ultima frazione è quella metabolicamente attiva, mentre l'idrocortisone legato alle proteine rappresenta una riserva utilizzabile in condizioni di emergenza.
b) Regolazione della secrezione dell'idrocortisone
La corteccia surrenale possiede una certa attività funzionale autonoma che tuttavia non è sufficiente a mantenere una vita normale. L'ormone preipofisario ACTH (corticotropina) è responsabile dell'integrità strutturale e funzionale della corteccia surrenale, e stimola la secrezione dell'idrocortisone, del corticosterone e, in modo assai minore, dell'aldosterone. L'ACTH è formato da 39 amminoacidi, la cui sequenza nella molecola è quasi identica nell'uomo, nel maiale, nel bue e nella pecora. L'attività dell'ormone dipende dall'integrità del gruppo N-terminale della senna in posizione 1, e da almeno i 17 amminoacidi seguenti; con 19 amminoacidi in appropriata sequenza l'attività della molecola non è diversa da quella intera (v. Lee e altri, 1961; v. Li e Oelofsen, 1967).
I meccanismi comunemente ritenuti responsabili della regolazione della secrezione ipofisaria dell'ACTH sono: a) la ritmicità intrinseca della secrezione dell'ACTH; b) la produzione ipotalamica di CRF (corticotropin releasing factor); c) il livello ematico dell'idrocortisone (‛cortisolemia'); d) l'effetto dello stress.
In condizioni normali la secrezione di ACTH fluttua nel corso delle 24 ore, raggiungendo la sua maggior concentrazione ematica durante le prime ore del mattino, la minima di sera. Questa ritmicità è simile a quella della cortisolemia, ma è indipendente da essa, come si rileva dal fatto che l'ACTH mantiene la sua normale ritmicità anche in assenza dei surreni. La natura del meccanismo responsabile di questa ritmicità non è nota, ma mutamenti prolungati del ritmo sonno-veglia determinano un'inversione del ritmo di secrezione dell'ACTH, mentre lesioni dei lobi cerebrali pretettali e temporali o dell'ipotalamo lo possono alterare (v. Hokfelt e Luft, 1959; v. Krieger, 1961).
Il CRF è probabilmente un piccolo polipeptide; la sua struttura è ancora sconosciuta. È secreto dall'ipotalamo e raggiunge l'adenoipofisi attraverso le vie del sistema venoso portale ipofisario (v. Guillemin, 1967). Questo fattore stimola sia la secrezione sia la sintesi dell'ACTH. La secrezione di CRF può essere inibita da un sufficiente aumento della concentrazione plasmatica e ipotalamica di steroidi glicoattivi (v. Davidson e Feldman, 1963). Ci sono inoltre motivi per ritenere che esista un feedback a circuito breve (short loop fredback), per cui l'ACTH inibisce la propria secrezione sopprimendo quella del CRF (v. Guillemin, 1967).
I tassi plasmatici del cortisolo libero sono inversamente proporzionali alla concentrazione dell'ACTH nel sangue e nella adenoipofisi. Il feedback negativo si attua con queste modalità: un aumento della concentrazione plasmatica dell'idrocortisone libero inibisce la secrezione ipotalamica di CRF, che a sua volta sopprime la sintesi e la secrezione di ACTH, con conseguente diminuzione della stimolazione corticosurrenale e quindi una ridotta secrezione di idrocortisone. La ridotta cortisolemia determina un aumento della secrezione di CRF con conseguente maggior sintesi e secrezione di ACTH e quindi stimolazione della corteccia surrenale con incremento della secrezione di idrocortisone. Questo meccanismo di feedback ha importanti applicazioni cliniche e fisiologiche (il test di inibizione con desametasone si basa sull'integrità di questo sistema).
Gli stress sia fisici sia psichici sono in grado di stimolare la secrezione di ACTH. Il timore, l'ansietà, la depressione possono determinare un aumento della funzionalità corticosurrenale: ciò indica che i centri più alti del sistema nervoso centrale possono influenzare la secrezione di ACTH (v. Bondy, 1969). Gli stress fisici come l'emorragia, le ustioni, le operazioni chirurgiche, le irradiazioni, l'esposizione al freddo, lo shock elettrico, possono causare alterazioni della secrezione di ACTH proporzionali all'intensità dello stress. Ciò dipende, probabilmente, da un riflesso che coinvolge i nervi afferenti e le vie sensitive spinali, dal momento che bloccando i nervi sensitivi dell'area colpita o interrompendo le vie spinali con una sezione totale del midollo si elimina o si ostacola l'aumento della secrezione di ACTH (v. Guillemin, 1967).
4. Principi generali della biosintesi degli steroidi surrenali
La secrezione degli steroidi mineraloattivi e glicoattivi necessita di un corredo enzimatico specifico presente solo nella corticale del surrene; questa, tuttavia, come le gonadi, è pure sede di formazione di estrogeni, androgeni e progestinici, il che comporta sistemi enzimatici comuni a entrambi gli organi. Gli ultimi tre gruppi di ormoni normalmente sono secreti soltanto in piccole quantità dal surrene.
La biosintesi degli ormoni corticosurrenali comporta vie che conducono dal colesterolo, attraverso il progesterone e il 17α-idrossiprogesterone, all'idrocortisone e all'aldosterone. Mentre l'idrocortisone è il più importante ormone glicoattivo secreto dal corticosurrene nell'uomo, negli ovini, nei bovini, nel cane e nella cavia, il corticosterone è l'ormone più importante nei roditori e nei conigli. In condizioni normali l'uomo secerne ogni giorno approssimativamente da 10 a 25 mg di idrocortisone e soltanto da 2 a 4 mg di corticosterone. L'aldosterone è il più importante steroide mineraloattivo secreto nell'uomo e probabilmente in quasi tutte le altre specie animali; la quantità giornaliera secreta varia, nell'uomo, da 50 a 200 mcg. Prove sperimentali e cliniche indicano nella zona glomerulare della corteccia surrenale il sito di secrezione dell'aldosterone, mentre i glicocorticoidi sono elabotati principalmente nella zona fascicolata.
Le principali tappe biochimiche della biosintesi degli steroidi nelle surrenali sono le seguenti: a) rottura della catena laterale del colesterolo attraverso una serie di reazioni enzimatiche, che dall'originale molecola a 27 atomi di carbonio del colesterolo portano alla formazione di uno steroide a 21 atomi di carbonio: il Δ5-pregnenolone; gli enzimi responsabili di questa trasformazione sono probabilmente di origine mitocondriale; b) trasformazione del pregnenolone in progesterone e suoi derivati attraverso reazioni enzimatiche alle quali partecipa la 3β-idrossisteroidodeidrogenasi: questo enzima ossida il gruppo 3β-idrossilico del pregnenolone a gruppo 3-chetonico; c) spostamento del doppio legame dalla posizione 5-6 a quella 4-5, reazione catalizzata dalla Δ5-3-cheto-isomerasi; d) idrossilazione, in varie tappe, nelle posizioni C-17, C-21 e C-11; il corticosterone viene idrossilato in C-18 a formare 18-idrossicorticosterone, che a sua volta viene trasformato in aldosterone.
Le reazioni catalizzate dalla 3β-idrossisteroidodeidroge nasi e dalle 21- e 17-idrossilasi si compiono nei microsomi, mentre l'idrossilazione in C-11 avviene nei mitocondri. La reazione catalizzata dalla isomerasi si compie nella frazione particolata. Tutti gli enzimi idrossilanti richiedono per agire la presenza di NADPH e ossigeno molecolare. Inoltre l'11β-idrossilasi e forse anche gli altri enzimi che catalizzano le reazioni di idrossilazione richiedono la presenza di flavoproteine, vari citocromi e una speciale sostanza simile a un citocromo, il citocromo P-450. La 3β-idrossisteroidodeidrogenasi richiede come cofattore il NAD.
Hechter e collaboratori (v. Saba e Hechter, 1955) originariamente suggerirono per la biosintesi steroidea a livello del corticosurrene il seguente schema: deidrogenazione e isomerizzazione dei 3-idrossisteroidi come primo passaggio dopo la formazione del Δ5-pregnenolone, seguite da una serie di idrossilazioni nel seguente ordine: prima in C-17, poi in C-21 e infine in C-11. Tuttavia, come via biosintetica alternativa, l'idrossilazione pare possa compiersi prima delle reazioni di ossidazione e di isomerizzazione.
5. Malattie del corticosurrene
a) Iposurrenalismo
Si distinguono un iposurrenalismo ‛primario' e uno ‛secondario'. Due possono essere le cause dell'iposurrenalismo primario. 1) La distruzione bilaterale, totale o subtotale, della corticale del surrene (morbo di Addison). Questa è il più delle volte dovuta ad atrofia o a tubercolosi e molto meno frequentemente a estese metastasi da carcinoma, ad amiloidosi, morbo di Hodgkin, ecc. Inoltre una crisi surrenalica acuta può essere provocata da diversi fattori: una cospicua emorragia surrenalica bilaterale conseguente a traumi nel neonato o a sepsi meningococcica nell'adulto (sindrome di Waterhouse-Friederichsen), una surrenectomia bilaterale eseguita per varie cause senza adeguata terapia sostitutiva, particolarmente in casi di sindrome di Cushing da iperplasia bilaterale dei surreni o di carcinoma mammario metastatizzato. 2) L'iperplasia congenita della corteccia surrenale (sindrome adrenogenitale), particolarmente la varietà con ‛perdita di sali'.
Quanto all'iposurrenalismo secondario, esso può essere causato da: a) panipopituitarismo; b) inibizione funzionale del corticosurrene dopo sospensione di terapia steroidea protratta in un soggetto con normale funzionalità surrenalica (durante la somministrazione di ormoni, infatti, il surrene non riceve il normale stimolo alla loro produzione).
La malattia di Addison si manifesta con pigmentazione diffusa (da melanina), ipotensione, dimagramento, astenia profonda, nausea, vomito, shock. In questo caso si ha la cosiddetta ‛crisi addisoniana', che rappresenta una grave minaccia per la vita: essa deve essere prontamente curata con larghe dosi di steroidi glicoattivi (preferibilmente idrocortisone o cortisone), e inoltre con la somministrazione di un ormone mineraloattivo e con l'introduzione endovenosa di grandi quantità di soluzione fisiologica e glucosata, data la frequente ipoglicemia. La crisi è caratterizzata da polso filiforme, pressione arteriosa estremamente ridotta o indeterminabile, cospicua disidratazione e collasso circolatorio. Nella malattia di Addison non trattata, specialmente durante le crisi, la cortisolemia e i livelli sierici del sodio e dei cloruri sono estremamente ridotti, mentre la potassiemia è di solito elevata. L'azotemia è aumentata per la netta riduzione del filtrato glomerulare conseguente alla grave disidratazione.
L'eliminazione urinaria dei 17-chetosteroidi neutri e dei 17-idrossicorticoidi è molto ridotta sia nella malattia di Addison sia nell'iposurrenalismo secondario. Nella sindrome adrenogenitale congenita con virilizzazione, l'eliminazione urinaria dei 17-chetosteroidi neutri è elevata, mentre quella dei 17-idrossicorticoidi è ridotta. Il livello plasmatico di ACTH è invece alto nel morbo di Addison e nell'insufficienza surrenale dovuta a sindrome adrenogenitale con ‛perdita di sali', mentre nell'iposurrenalismo secondario a ipopituitarismo esso è molto basso o non determinabile. La diagnosi differenziale fra iposurrenalismo primario e secondario a ipopituitarismo può essere facilmente eseguita con la somministrazione di ACTH esogeno, che provoca un evidente aumento della cortisolemia solo nelle forme secondarie. Queste ultime si distinguono anche clinicamente per la mancanza di pigmentazione, per le scarse alterazioni elettrolitiche e per il deficit di altri ormoni trofici ipofisari, rivelato da segni di ipogonadismo e di ipotiroidismo.
Qualunque sia l'eziologia dell'iposurrenalismo, i pazienti devono essere sottoposti a somministrazione giornaliera di dosi adeguate di idrocortisone o cortisone e di ormoni mineraloattivi. Questa terapia sostitutiva deve essere mantenuta per tutta la vita e opportunamente aumentata in caso di improvvise situazioni stressanti: la sola eccezione è costituita dai pazienti in cui l'iposurrenalismo sia causato da un'inibizione funzionale da protratta terapia corticosteroidea. Con adatta e continua terapia i soggetti con morbo di Addison possono condurre una vita attiva e di normale durata.
Nell'iposurrenalismo secondario dovuto a ipopituitarismo non è necessario impiegare gli ormoni mineraloattivi (o gli analoghi prodotti sintetici, desossicorticosterone acetato e 9α-fluoroidrocortisone, correntemente usati nella pratica clinica). Nella sindrome adrenogenitale congenita con perdita di sali, almeno inizialmente, si devono somministrare ormoni sia glicoattivi sia mineraloattivi. Molto spesso, non appena il bambino cresce, diminuisce il suo fabbisogno di farmaci ad azione mineraloritentiva, e questi pazienti raggiungono un discreto benessere con la sola terapia ormonica glicoattiva, che comunque dovrà essere proseguita indefinitamente.
b) Ipercorticosurrenalismo
La sindrome di Cushing (v., 1932; v. anche Soffer, Iannaccone e Gabrilove, 1961), una forma di iperfunzione della corteccia surrenale, è provocata da un'elevata secrezione di idrocortisone ed è caratterizzata clinicamente da: a) ipertensione; b) alterazioni del metabolismo dei carboidrati, svelate da curva da carico di glucosio di tipo diabetico e da un'aumentata glicemia a digiuno; c) osteoporosi; d) obesità di tipo ‛troncolare'; e) strie rubre alle mammelle, all'addome, ai fianchi e alla radice delle cosce; f) facilità di comparsa di ecchimosi a seguito di traumatismo; g) facies lunare; h) pletora; i) presenza di cuscinetto adiposo in corrispondenza della regione cervicale; 1) disturbi psichici; m) alterazioni elettrolitiche, quali ipernatriemia, riduzione del potassio e dei cloruri, alcalosi. Oltre a queste anomalie metaboliche, sono spesso presenti segni di virilizzazione, quali disordini mestruali o amenorrea, irsutismo, ipertrofia del clitoride. La malattia è più frequente nelle donne (l'80% dei casi) e, quantunque possa manifestarsi in ogni età, la maggiore incidenza si ha tra i 18 e i 42 anni. Nell'adulto la sindrome di Cushing è dovuta, nel 7o% dei casi, a iperplasia bilaterale della corteccia surrenale; nei casi residui, a un tumore monolaterale benigno o maligno. È interessante notare che nel 90% o più dei maschi adulti con sindrome di Cushing si riscontra un'iperplasia bilaterale della corticale, mentre nella maggior parte dei casi residui si tratta di un carcinoma. Tumori maligni con produzione ectopica di ACTH provocano una sindrome di Cushing associata a iperplasia bilaterale della corteccia surrenale; la forma e la localizzazione primaria più comuni di tali tumori sono quelle del carcinoma polmonare a cellule a chicco d'avena. Comunque la sindrome può essere causata anche da un carcinoma di altri organi, quali pancreas, rene, ovaia, cistifellea e canale gastroenterico. I tumori con produzione ectopica di ACTH si manifestano in genere con pochi dei classici sintomi, ma spesso con alcalosi ipocloremica e ipopotassiemica.
Nell'infanzia le manifestazioni cliniche sono simili a quelle dell'adulto; al contrario, però, nella corteccia surrenale dei bambini con sindrome di Cushing si riscontrano carcinomi nel 6o% dei casi, tumori benigni nel 15% e iperplasia bilaterale nel residuo 25%.
L'iperplasia bilaterale del surrene è dovuta a una eccessiva secrezione o liberazione di ACTH. Non è chiaro se l'alterazione primitiva sia a livello ipofisario o ipotalamico, anche se in una piccola percentuale di casi è riconoscibile un adenoma basofilo o cromofobo dell'ipofisi. Ad ogni modo, al contrario di quanto avviene nei soggetti normali, nella sindrome di Cushing da iperplasia della corteccia surrenale è difficile inibire la secrezione di ACTH mediante steroidi glicoattivi, quali il desametasone; e l'inibizione è del tutto assente nei tumori corticali, dotati di autonomia funzionale. Questo comportamento è utilizzato sia come prova diagnostica della sindrome, sia per differenziare i tumori dall'iperplasia. Esistono altre differenze di comportamento fra iperplasia e tumori: nel primo caso si ha una risposta spesso esagerata alla somministrazione di ACTH esogeno, mentre il tumore generalmente non risponde affatto. Un comportamento simile si osserva a seguito della somministrazione di metopirone, un inibitore della 11-β-idrossilasi, che in condizioni normali provoca un aumento di ACTH circolante e quindi un aumento dell'escrezione urinaria e del livello plasmatico del desossiidrocortisone.
L'ACTH plasmatico è aumentato nell'iperplasia surrenalica e non è determinabile nei casi di tumore surrenale o di sindrome di Cushing sostenuta da iperplasia nodulare del surrene. Questi surreni sono completamente differenti da quelli con iperplasia di tipo abituale, e sono caratterizzati dalla presenza di numerosi, piccoli noduli iperplastici; in questi casi non si verifica inibizione con desametasone, l'ACTH plasmatico è indeterminabile, non si ha risposta al metopirone, mentre si osserva una normale o esagerata risposta alla somministrazione di ACTH esogeno. Nella sindrome di Cushing sostenuta da tumori che producono ACTH ectopico, vi è aumento nel circolo di ACTH, identico dal punto di vista immunologico a quello normalmente secreto dall'ipofisi, la cui secrezione, tuttavia, non viene inibita dagli steroidi glicoattivi. La cortisolemia è elevata in tutte le forme di sindrome di Cushing, e ciò si riflette in un incremento dell'escrezione urinaria dei 17-idrossicorticoidi. L'escrezione urinaria dei 17-chetosteroidi neutri è in genere, ma non costantemente, aumentata, e la loro concentrazione è massima nei carcinomi dei surreni. Nella sindrome di Cushing, sostenuta sia da tumore sia da iperplasia, è abolito il normale ritmo circadiano plasmatico dell'idrocortisone.
Radiologicamente è difficile differenziare un tumore dall'iperplasia; di maggior ausilio sono la flebografia surrenale e, in grado minore, il pneumoretroperitoneo. I carcinomi surrenali spesso tendono a raggiungere dimensioni cospicue, e in tali casi possono talora essere dimostrati mediante una semplice radiografia diretta dell'addome o mediante urografia discendente con stratigrafia. I tumori surrenali benigni, tranne rare occasioni,sono piuttosto piccoli, di solito di peso inferiore a 15 grammi, e non sono riconoscibili con questi due ultimi mezzi.
La terapia della sindrome di Cushing dipende in gran parte dalla sua causa. La presenza di un tumore, benigno o maligno, richiede necessariamente l'asportazione chirurgica. La terapia dell'iperplasia bilaterale del surrene consiste in uno dei seguenti provvedimenti: a) irradiazione esterna dell'ipofisi; b) impianto intraipofisario di ittrio od oro radioattivi; c) Surrenectomia bilaterale; d) ipofisectomia. Attualmente le modalità più in uso sono l'irradiazione dell'ipofisi e la surrenectomia bilaterale. La prima è vantaggiosa in quanto semplice e priva di rischi: risultati soddisfacenti, tuttavia, si ottengono solo in circa i 2/3 dei casi. La surrenectomia bilaterale porta a guarigione tutti i soggetti con sindrome di Cushing, ma tali pazienti devono essere poi Sottoposti per tutta la vita a terapia steroidea sostitutiva. Ulteriore svantaggio di questa metodica è la possibile comparsa nel 10-15% dei casi, o forse più, di un adenoma cromofobo dell'ipofisi, che può richiedere l'ablazione chirurgica o la terapia radiante. Questo tumore si manifesta clinicamente con intensa e diffusa pigmentazione melaninica della cute e delle mucose. Se la comparsa della sindrome di Cushing non è improvvisa, è consigliabile iniziare un ciclo di terapia radiante a livello ipofisario (circa 4.000 r), prima di ricorrere a mezzi più drastici.
Negli anni più recenti sono stati impiegati anche diversi inibitori chimici della funzione surrenale per sopprimere o ridurre la secrezione steroidea, quali l'o,p'-DDD, l'amminoglutetimmide e il metopirone: tutti sono apparsi in grado di abbassare la cortisolemia, e l'o,p'-DDD anche di indurre una certa riduzione delle dimensioni e della funzionalità delle metastasi secondarie a carcinomi surrenalici; quest'ultimo effetto, però, è purtroppo solo transitorio. Tutti e tre i farmaci sono efficaci nella terapia dell'iperplasia surrenale, ma è ancora incerta la possibilità di mantenere per lungo tempo la remissione (v. chemioterapia antineoplastica).
Ricordiamo inoltre, nell'uomo, i tumori femminilizzanti della corticale, e nella donna e nei bambini di sesso maschile i tumori virilizzanti o l'iperplasia bilaterale acquisita (v. Soffer, Dorfman e Gabrilove, 1961). I tumori femminilizzanti della corteccia surrenale possono comparire in uomini di ogni età, ma la maggiore incidenza si ha fra i 25 e i 40 anni; la comparsa più precoce è stata descritta in un bambino di 5 anni. La sindrome di femminilizzazione è caratterizzata da ginecomastia raramente accompagnata da scarsa secrezione lattea, atrofia dei testicoli, perdita della libido, notevole diminuzione del numero degli spermatozoi. Mancano abitualmente i sintomi clinici della sindrome di Cushing; si può talora avere ipertensione e, raramente, un'alterata curva di tolleranza glicidica. Occasionalmente si può riscontrare ipoglicemia. Di solito si osserva un notevole aumento dell'escrezione urinaria di estrogeni, in particolare di estriolo libero e coniugato e di estrone ed estradiolo coniugati. I 17-idrossicorticoidi urinari sono generalmente nei limiti della norma, mentre i 17-chetosteroidi neutri appaiono aumentati nella metà dei casi. Le gonadotropine urinarie sono indeterminabili. La maggior parte dei tumori femminilizzanti, ma non tutti, sono maligni.
I tumori della corticale che provocano virilizzazione sia in donne di tutte le età sia in bambini di sesso maschile sono rari; meno rare sono le forme di iperplasia bilaterale acquisita del surrene. I tumori possono essere benigni o maligni; il surrene controlaterale non è atrofico, al contrario di quanto si verifica nel caso di tumori che sostengono una sindrome di Cushing. Nel bambino la sindrome è caratterizzata da rapida crescita con precoce fusione delle epifisi, notevole sviluppo muscolare, aumento di dimensioni del pene con testicoli relativamente piccoli, abbassamento del tono della voce e comparsa di irsutismo. Questo aspetto è definito in clinica ‛del piccolo Ercole'.
Nelle pazienti di sesso femminile, la sindrome è caratterizzata da virilismo con caratteri sessuali secondari di tipo maschile. Compare amenorrea, le mammelle diminuiscono di volume, vi è ipertrofia del clitoride, e si notano inoltre diffuso irsutismo e voce mascolina. La libido di queste pazienti è aumentata, ma non infrequentemente il loro interesse sessuale è rivolto verso altre donne. Tanto nei pazienti di sesso maschile che in quelli di sesso femminile si nota un aumento dell'eliminazione urinaria dei 17-chetosteroidi, mentre i livelli dei 17-idrossicorticoidi nell'urina e dell'idrocortisone nel plasma si mantengono normali; elevata è la escrezione urinaria del deidroepiandrosterone, specie in presenza di carcinoma surrenalico. Nelle forme da iperplasia surrenalica l'elevata concentrazione dei 17-chetosteroidi urinari è ridotta dalla somministrazione di steroidi glicoattivi; ciò non si verifica in caso di tumore, particolarmente se si tratta di un carcinoma. Se la sindrome è di origine neoplastica, si deve procedere all'ablazione chirurgica del tumore. I pazienti affetti da iperplasia bilaterale del surrene rispondono bene alla somministrazione di steroidi glicoattivi, con regressione dei segni di virilismo. La terapia va proseguita indefinitamente, impiegando quantità di ormone pari alla dose minima sufficiente a mantenere l'escrezione urinaria dei 17-chetosteroidi entro l'ambito dei valori normali in rapporto all'età del paziente.
c) Iperaldosteronismo
Nel 1955 Conn (v., 1955 e 1968) descrisse un tipo di tumore benigno della corteccia surrenale caratterizzato da ipertensione, astenia muscolare, paralisi episodiche e tetania, accompagnate da perdita renale di potassio, alcalosi ipopotassiemica, talora ipernatriemia, e cospicuo aumento dell'escrezione urinaria di aldosterone. Conn denominò questa forma morbosa ‛aldosteronismo primario' per distinguerla da altri disordini, accompagnati da aumentata eliminazione urinaria di aldosterone, non dovuti a primitiva lesione surrenale.
L'aldosteronismo primario si verifica in entrambi i sessi e a ogni età, ma con maggior frequenza fra i 30 e 45 anni. I tumori sono di solito benigni, di piccole dimensioni e generalmente, ma non sempre, monolaterali. La malattia regredisce con l'ablazione chirurgica del tumore. È da notare che l'edema non rappresenta una caratteristica della sindrome: ciò è dovuto al fenomeno detto sodium escape, per cui dopo un periodo relativamente breve di ritenzione sodica e di espansione del volume dei liquidi extracellulari, si verifica una caduta (‛fuga', escape) dell'effetto sodioritentivo dell'aldosterone o di altre sostanze mineraloattive (v. Soffer e altri, 1949); tale fenomeno è caratterizzato da una riduzione piuttosto brusca del volume di liquido extracellulare, da un aumento della frazione di filtrazione e da un aumento dell'escrezione urinaria di sodio. Non si verifica invece un'analoga caduta dell'aumentata escrezione urinaria di potassio, e la deplezione potassica continua.
L'iperaldosteronismo secondario si verifica particolarmente in casi di ipertensione associati ad aumento dell'eliminazione urinaria di aldosterone non dovuta a tumore surrenalico funzionante. Tali stati ipertensivi comprendono l'ipertensione maligna e la stenosi dell'arteria renale. Esistono inoltre malattie non ipertensive associate ad aumentata eliminazione urinaria di aldosterone, quali la nefrosi, la cirrosi epatica con ascite e lo scompenso cardiaco congestizio.
La diagnosi di laboratorio (di iperaldosteronismo primario o secondario) è fondata essenzialmente sull'attivazione o sull'inibizione del sistema renina-angiotensina. L'iperaldosteronismo primario è caratterizzato da iperproduzione di aldosterone, diminuiti livelli di attività della renina plasmatica, normale eliminazione urinaria di 17-idrossicorticoidi. L'iperaldosteronismo secondario si differenzia principalmente per gli elevati livelli di attività della renina plasmatica. Più spesso sono però necessarie prove dinamiche per distinguere le due forme, e forse il test più valido consiste nella valutazione dell'effetto della dieta iposodica sull'attività della renina plasmatica. Il paziente è sottoposto a una dieta contenente 10 meq di sodio al giorno per 3 giorni, seguita da una passeggiata di 2-4 ore il terzo giorno. Con questo trattamento si provoca un apprezzabile aumento di attività della renina plasmatica sia nei soggetti normali sia nei pazienti che non siano portatori di un tumore surrenale producente aldosterone. Al contrario, nei soggetti con iperaldosteronismo primario l'attività della renina plasmatica risulta inibita.
Il meccanismo dell'effetto della dieta iposodica è il seguente: la liberazione di renina dalle cellule iuxtaglomerulari è stimolata da una diminuzione della pressione media nelle arteriole afferenti renali. Il ridotto apporto di sodio provoca una diminuzione del volume di sangue circolante, con conseguente diminuzione di pressione a livello delle arteriole afferenti del rene, minore concentrazione di sodio nella macula densa e, quindi, stimolazione delle cellule iuxtaglomerulari con una maggior secrezione di renina. Nell'iperaldosteronismo primario la secrezione primitivamente aumentata di aldosterone provoca ritenzione di sodio, che espande il circolo e perciò aumenta la pressione nelle arteriole afferenti renali, con maggiore concentrazione di sodio a livello della macula densa e conseguente soppressione della liberazione di renina.
d) Iperplasia congenita del surrene
Questa forma morbosa (v. Bongiovanni e altri, 1967; v. New, 1968) consiste in un errore metabolico congenito per cui si verificano difetti enzimatici a livello dei più importanti passaggi nella biosintesi dei corticosteroidi. Queste alterazioni provocano una deficiente formazione dei rispettivi metaboliti terminali; in tutte le sindromi cliniche comunemente riscontrabili si osserva una riduzione della cortisolemia. Ciascun deficit enzimatico provoca caratteristiche manifestazioni cliniche. Poiché il prodotto finale, l'idrocortisone, è ridotto in tutti i casi, si ha di conseguenza una aumentata secrezione ipofisaria di ACTH, e quindi una iperplasia del surrene. Inoltre, segni clinici o di laboratorio più specifici sono causati dal particolare deficit enzimatico. Finora sono stati clinicamente identificati cinque tipi di deficit enzimatici con tipiche manifestazioni cliniche: a) deficit, totale o parziale, della 21-idrossilasi; b) deficit della 11β-idrossilasi; c) deficit della 17α-idrossilasi; d) deficit della 3β-idrossisteroidodeidrogenasi; e) deficit dell'attività desmolasica.
La forma più frequente (nella quale ricade il 90-95% dei casi) è il deficit della 21-idrossilasi. Ne risulta un'aumentata produzione di androgeni con scarsa formazione di steroidi glico- e mineraloattivi: conseguenze cliniche sono la perdita di sali e il virilismo. Se il deficit enzimatico è incompleto, la sola manifestazione clinica può essere il virilismo. La sindrome da perdita di sali insorge spesso nella prima settimana di vita e richiede un trattamento con un ormone mineraloattivo e con idrocortisone. Dopo parecchi anni di tale terapia è possibile osservare una spontanea scomparsa del fenomeno della perdita di sali, ma esso può essere nuovamente scatenato dalla somministrazione di ACTH esogeno. L'impiego dell'idrocortisone, inibendo la produzione ipofisaria di ACTH, consente di controllare e di far regredire i sintomi di virilismo: nelle donne compaiono mestruazioni e ovulazioni, mentre l'irsutismo diminuisce. Altri segni di virilismo, quali l'ipertrofia del clitoride o la persistenza del seno urogenitale, richiedono una correzione chirurgica. Tipico reperto di laboratorio di questo deficit enzimatico è l'aumentata eliminazione urinaria di pregnantriolo, catabolita del 17-idrossiprogesterone.
Il deficit della 11β-idrossilasi, secondo forse in ordine di frequenza tra i difetti enzimatici del corticosurrene, impedisce la formazione di adeguati livelli di idrocortisone e di corticosterone: si ha eccessiva produzione di desossiidrocortisone, desossicorticosterone e androgeni. Clinicamente, quindi, si osserva ipertensione e virilismo. La somministrazione di idrocortisone, in dose adeguata, corregge queste manifestazioni inibendo la produzione di ACTH da parte dell'ipofisi.
Il deficit della 17α-idrossilasi, di rara evenienza clinica, impedisce la formazione di 17-idrossipregnenolone e di 17-idrossiprogesterone. Di conseguenza aumenta la formazione di mineralcorticoidi e diminuisce quella di androgeni, di estrogeni e di glicocorticoidi. Conseguentemente, il quadro clinico è caratterizzato soprattutto da ipertensione, con vari gradi di insufficiente sviluppo sessuale. Anche in questo caso il decorso clinico, almeno per quanto riguarda l'ipertensione, migliora con l'impiego di steroidi glicoattivi.
La 3β-idrossisteroidodeidrogenasi interviene nel passaggio del deidroepiandrosterone a Δ4-androstendione, e quindi a testosterone, e nella sintesi del progesterone dal Δ5-pregnenolone. Un deficit di tale enzima altera la sintesi di potenti androgeni, dei mineralcorticoidi e dei glicocorti coidi. I pazienti soffrono di perdita di sali; vi è forse una modesta virilizzazione nella donna, mentre nell'uomo la mascolinizzazione rimane incompleta.
Il complesso di enzimi detto talora desmolasi interviene nel passaggio finale da acetato a colesterolo. Quest'ultimo composto è essenziale per la formazione di tutti gli steroidi del corticosurrene: l'inibizione della sua formazione per deficit di desmolasi conduce a una diminuita sintesi di tutti i corticosteroidi. I surreni presentano un quadro di iperplasia lipoidea; Prader e Gurtner (v., 1955) hanno descritto il caso di un bambino con notevole perdita di sali e incompleto sviluppo degli organi genitali.
La seguente tabella riassume brevemente le manifestazioni cliniche osservate nei vari tipi di deficit enzimatico.
Poiché la secrezione di idrocortisone è sempre ridotta, è necessaria una indefinita somministrazione di steroidi glicoattivi. Se l'aspetto più vistoso è la perdita di sali, si deve associare al trattamento la somministrazione di desossicorticosterone acetato o di 9α-fluoroidrocortisone. L'impiego dei glicocorticoidi serve anche a inibire la secrezione ipofisaria di ACTH e modifica quindi i segni e i sintomi dovuti all'eccessiva stimolazione del corticosurrene. L'unica terapia valida, pertanto, è quella sostitutiva.
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