Dal concepimento alla nascita

di Claudio Giorlandino - Universo del Corpo (1998)

Claudio Giorlandino

Il concepimento L'uomo, come gli altri animali, garantisce la continuità della sua specie nel tempo e la trasmissione delle sue caratteristiche alle generazioni future attraverso il processo della riproduzione, che consiste in una precisa sequenza di eventi biologici molto complessi, alcuni dei quali ancora oggi non sono noti in tutti i loro dettagli. Il primo atto di tale processo è la fecondazione, ovvero l'unione tra due gameti, uno maschile, lo spermatozoo, e l'altro femminile, l'ovocita. I gameti sono il risultato finale della gametogenesi, un processo di modificazione strutturale e morfologica cui vanno incontro le cellule germinali maschili e femminili, rendendole pronte a realizzare la fecondazione. Nella donna, tale processo, detto 'ovogenesi', ha inizio già nelle prime settimane di vita intrauterina (ovociti primari, o di I ordine) per poi proseguire dopo la pubertà (ovociti secondari, o di II ordine), mentre nell'uomo tali modificazioni, definite 'spermatogenesi', si realizzano solo con la pubertà. I gameti sono cellule altamente specializzate, caratterizzate dal possedere nel proprio nucleo un corredo di 23 cromosomi (numero aploide), a differenza di tutte le altre cellule somatiche della specie umana, che ne hanno 46 (numero diploide). Dall'unione di uno spermatozoo e di un ovocita prende origine un nuovo organismo, lo zigote, il cui numero di cromosomi corrisponde a quello definitivo di 46, essendo formato da 23 coppie di cromosomi; in ciascuna coppia un cromosoma è di origine materna e uno di origine paterna. L'interazione e la successiva fusione dei due gameti avviene a livello della porzione ampollare della tuba, cioè quella più prossima all'ovaio. Per poter fecondare l'ovocita gli spermatozoi debbono essere precedentemente attivati. Questo processo, definito 'capacitazione', si verifica all'interno dei genitali femminili, avendo inizio in vagina per poi proseguire nel restante tratto genitale femminile e soprattutto nella cervice uterina. La capacitazione comprende un insieme di cambiamenti nello spermatozoo (riarrangiamenti della struttura della membrana plasmatica; incremento della sua permeabilità agli ioni calcio mediato da una proteina chiamata calmodulina; attivazione di un meccanismo di produzione energetica catalizzato dall'enzima adenil-ciclasi; riduzione della carica elettrica negativa) ed è secondaria alla rimozione di fattori 'decapacitanti' dalla superficie esterna dei gameti maschili, presenti nel plasma seminale. Tappa finale del processo di capacitazione è la 'reazione acrosomiale' (termine che indica una serie di modificazioni a carico della struttura della membrana dello spermatozoo), che si realizza a livello degli spazi compresi tra le cellule che circondano l'ovocita (dette del cumulo ooforo) e la zona esterna, o 'pellucida', dell'ovocita. Alla zona pellucida aderiscono, in un primo momento, più spermatozoi. Questa prima fase è aspecifica e reversibile. Dopo un breve intervallo si realizza la seconda fase, in cui si stabilisce un legame molto tenace e irreversibile tra i due gameti. Lo spermatozoo penetra nell'ovocita attraverso la zona pellucida, percorrendo un itinerario non radiale, impostogli dalla particolare disposizione della struttura microfibrillare di questa, costituita da mucopolisaccaridi e da glicoproteine. La penetrazione è agevolata dalla motilità della testa e della coda dello spermatozoo, conseguenza delle ultime tappe del processo di capacitazione, e dalle contrazioni che si verificano nell'ovocita, rese possibili dall'elevata presenza in questo di proteine filamentose contenenti actinomiosina. Dopo aver attraversato la zona pellucida, lo spermatozoo penetra all'interno di uno spazio situato tra questa e la membrana plasmatica dell'ovocita, lo 'spazio perivitellino'. Talora tale spazio viene raggiunto da vari spermatozoi, che per tale motivo vengono definiti 'supplementari', ma in condizioni di normalità dopo l'attraversamento di uno spermatozoo la zona pellucida diviene impermeabile ad altri. Infatti, come diretta conseguenza del processo di attraversamento, si verifica un massiccio e rapido rilascio di ioni calcio dai depositi intracellulari, che a sua volta pare innescare uno scambio tra ioni sodio e idrogenioni con un conseguente incremento del pH intracellulare; a seguito di tale incremento alcuni elementi costituenti l'ovocita modificano le loro caratteristiche biochimiche e biofisiche. Il potenziale elettrico di membrana raggiunge, in pochi secondi, valori compresi tra -l0 mV e +20 mV, contro i +60 mV di partenza. Queste modificazioni, che rendono la membrana impenetrabile ad altri spermatozoi, vanno sotto il nome di 'reazione stromale'. La penetrazione dello spermatozoo porta, come diretta conseguenza, l'attivazione dell'ovocita, cioè il completamento della seconda divisione meiotica del gamete femminile, con formazione del pronucleo femminile. Il nucleo dello spermatozoo, che è riuscito a entrare nel citoplasma dell'ovocita (ooplasma), rapidamente si rigonfia, il suo materiale nucleare cromatinico si decondensa e si assiste alla rottura della membrana nucleare, con dispersione della cromatina in essa contenuta nel circostante citoplasma; in un secondo tempo la cromatina viene circondata da una serie di vescicole che, fondendosi tra loro, creano una membrana bilaminare e formano il pronucleo maschile. Nell'ooplasma si assiste alla organizzazione di un importante sistema di microtubuli e di microfilamenti (costituiti da fibrina), che si mostra essenziale non soltanto nel permettere il completamento della meiosi dell'ovocita stesso, ma anche nella migrazione dei due pronuclei che vengono a diretto contatto tra loro al centro dell'ooplasma. Infatti, alcuni microtubuli si dispongono tra i pronuclei, condensandosi sulla superficie delle loro membrane, che vengono successivamente disintegrate. La fusione dei due pronuclei dà origine a una nuova entità cellulare diploide, lo zigote. Dalla fecondazione all'impianto Dopo circa 30 ore dalla fecondazione, l'embrione appare costituito già da due cellule (chiamate 'blastomeri'), essendosi verificata la prima di una serie successiva di divisioni mitotiche, che si realizzano nello stadio detto della 'segmentazione' o del 'clivaggio' e per le quali i blastomeri diventano quattro, poi otto, e così di seguito. Nell'uomo, come negli altri mammiferi, tale fase procede in modo lento, con un intervallo di circa 14-26 ore tra i differenti cicli di duplicazione cellulare. Questi eventi si realizzano nel lume tubarico e in tale fase la tuba stessa provvede, con il suo fluido, a sostenere il metabolismo e il conseguente sviluppo embrionale. La seconda mitosi avviene secondo un preciso piano di clivaggio, che risulta essere perpendicolare al piano d'adesione dei due blastomeri. Questi appaiono come elementi cellulari distinti ma adesi tra loro tramite la presenza di microvilli, e sono completamente circondati dalla zona pellucida. Le cellule ottenute da ogni nuova divisione mitotica sono di dimensioni ridotte (decresce progressivamente il rapporto citoplasma-nucleo); in tal modo al crescere del numero delle cellule il volume totale dell'embrione non muta e può essere facilmente contenuto all'interno della zona pellucida. Dopo le prime divisioni mitotiche l'embrione è costituito da 12-16 cellule e assume un aspetto particolare, simile a una mora, per cui venne descritto, dai primi osservatori, con il nome di 'morula'. All'interno della morula si possono distinguere due gruppi di cellule: i blastomeri situati più perifericamente, che successivamente daranno luogo al trofoblasto, e quelli situati più centralmente che, invece, daranno luogo all'embrioblasto, o embrione vero e proprio. Quindi, anche se allo stato di morula i blastomeri sembrano uguali, in realtà, sono già destinati a compiti differenti. Lo stadio di morula di norma viene raggiunto al compimento del terzo giorno dalla fecondazione. In tale arco di tempo l'embrione si sposta dall'ampolla tubarica per raggiungere la cavità uterina. Le conoscenze attualmente ottenute, grazie agli studi compiuti sulla fecondazione in vitro, fanno ritenere che la morula raggiunga la cavità uterina allo stadio di 12-16 blastomeri. Giunta nell'utero, la morula subisce alcune modificazioni strutturali, in quanto in essa, attraverso la zona pellucida, penetra del liquido che si dispone negli interstizi tra i blastomeri situati nella porzione centrale. All'aumentare della filtrazione di questo liquido, gli spazi tra i blastomeri si fondono e, confluendo, vanno a formare una cavità unica, che viene detta 'blastocele'. A tale stadio, che solitamente viene raggiunto alla fine del quarto giorno, non si parla più di morula ma di 'blastocisti', e la zona pellucida che delimitava la morula è completamente scomparsa. La blastocisti permane libera nella cavità uterina per un periodo di circa tre giorni, quindi, grazie a periodiche contrazioni ed espansioni, assume una posizione adeguata all'impianto (fenomeno dell'orientamento). Nella blastocisti i due gruppi di blastomeri sopra descritti appaiono ormai facilmente differenziabili tra quelli centrali dell'embrioblasto, uniti tra loro e disposti a un polo della blastocisti detto 'polo animale', e quelli periferici del trofoblasto, che assumono una forma appiattita e vengono a costituire la parete stessa della blastocisti, anche a livello dell'embrioblasto che rivestono. Verso il sesto giorno dalla fecondazione, le cellule del trofoblasto prendono contatto con le cellule dell'endometrio tramite sottili microvilli (stadio dell'apposizione o primo stadio dell'impianto) e aderiscono tenacemente tra di loro. I microvilli vengono poi progressivamente sostituiti da piccole digitazioni irregolari e contemporaneamente le cellule epiteliali dell'endometrio, attraverso un 'bordo' ondulato prodotto dalla loro membrana plasmatica, si schiacciano contro le cellule del trofoblasto (fase dell'adesione o seconda fase dell'impianto). Si assiste infine alla terza e ultima fase dell'impianto, quella della migrazione-invasione, che si realizza tramite la fusione delle superfici cellulari adiacenti (cellule epiteliali endometriali da un lato e quelle del trofoblasto dall'altro); le propaggini trofoblastiche si insinuano tra le cellule epiteliali, fagocitandole, e approfondendosi progressivamente tra le cellule della mucosa uterina e poi nel sottostante stroma. Sembra che l'impianto si realizzi grazie all'azione svolta da alcuni enzimi proteolitici contenuti dalle cellule del trofoblasto, che venendo a contatto con le cellule endometriali ne determinerebbero l'erosione. Tale azione proteolitica della blastocisti sarebbe parallelamente promossa dalle cellule epiteliali dell'endometrio. Quindi, verso la fine della prima settimana l'embrione, allo stadio di blastocisti, ha dato inizio alla fase di impianto nella mucosa uterina; mentre in un primo tempo si appiattisce, successivamente, una volta completato l'annidamento, si riespande. Contemporaneamente la mucosa endometriale subisce una serie di modificazioni che la rendono idonea a ricevere la blastocisti: essa appare ispessita, edematosa, di colorito pallido, con ghiandole in intensa attività secretiva e che riversano un secreto ricco di mucina e glicogeno. Le arterie che irrorano lo strato compatto e spugnoso della mucosa presentano un decorso tortuoso e realizzano un fitto letto capillare situato al disotto della superficie dell'utero stesso. La blastocisti si impianta a livello della parete anteriore della cavità uterina, sul fondo, in una porzione dell'utero definita antimesomerica, corrispondente al punto di fusione delle due emicavità cornuali che durante lo sviluppo embrionale danno origine all'utero. Al compimento dell'ottavo giorno dalla fecondazione, la blastocisti appare in parte inclusa nello stroma endometriale. Al di sopra dell'embrioblasto, ovvero in corrispondenza del polo embrionale, le cellule del trofoblasto appaiono disposte a formare un disco solido, costituito da due strati sovrapposti denominati rispettivamente 'citotrofoblasto' e 'sinciziotrofoblasto'. Il citotrofoblasto, più interno, è costituito da cellule mononucleate, ovvero munite di un solo nucleo, mentre il sinciziotrofoblasto, disposto esternamente, è costituito da cellule plurinucleate. Lo sviluppo nel primo trimestre Bisogna premettere che clinicamente si è soliti dividere la gravidanza in tre trimestri. In embriologia, invece, lo sviluppo intrauterino viene suddiviso in due grossi periodi: quello embrionale, che va dalla quarta sino alla decima settimana di sviluppo, e quello fetale, dalla decima settimana sino al termine della gestazione. Nel primo periodo si formano gli abbozzi di tutti gli organi e apparati, nel secondo questi vanno incontro alla crescita e alla maturazione. Mentre avviene l'impianto della blastocisti nell'endometrio, anche le cellule disposte nel polo embrionale, o embrioblasti, subiscono una serie di modificazioni, disponendosi in modo da formare due distinti strati e differenziandosi anche a livello strutturale. In particolare, alcune cellule, di piccola taglia e di forma cubica, si dispongono in unico strato a formare il cosiddetto foglietto germinativo entodermico, mentre i restanti embrioblasti, di forma cilindrica e di dimensioni maggiori rispetto alle precedenti, si dispongono sempre in un unico strato, a formare il foglietto germinativo ectodermico. Tali foglietti appaiono sovrapposti a formare un'unica struttura discoidale, nota come 'disco germinativo bilaminare'. In tale stadio gli embrioblasti non solo appaiono modificati nelle dimensioni e nella forma, ma soprattutto sono differenziati a seconda del foglietto d'appartenenza, così come saranno diversi i successivi processi di differenziazione e di modificazione. Al compimento del nono giorno la blastocisti appare completamente annidata nello spessore della mucosa endometriale e, in corrispondenza del punto in cui, nei giorni precedenti, è avvenuto l'impianto, si riscontra la presenza di un coagulo di fibrina. Nel contesto del trofoblasto si realizzano notevoli cambiamenti: esso appare ispessito, con uno spessore maggiore in corrispondenza del polo embrionale, dove compaiono dei veri e propri vacuoli, che aumentando progressivamente di dimensioni confluiscono in modo da formare delle lacune, donde la denominazione di 'stadio lacunare' per tale fase di sviluppo del trofoblasto. Nello stesso lasso di tempo il polo embrionale continua il suo incessante rimaneggiamento. Alcune cellule di forma appiattita si distaccano dal citotrofoblasto e formano una membrana molto sottile, la membrana di Heuser, che risulta essere in continuità con i bordi del foglietto entodermico, con il quale concorre a delimitare, rivestendola, la cavità esocelomatica o 'sacco vitellino primitivo'. Un'altra cavità, quella amniotica, rivestita dall'amnios, si forma fra l'ectoderma e il trofoblasto. Nei giorni successivi, sino al dodicesimo giorno, va obliterandosi la soluzione di continuo nella mucosa endometriale, prodottasi al momento della fase di penetrazione della blastocisti in essa, e in tale sede si osserva solo una lieve protrusione all'interno della cavità uterina. Le lacune che si erano create nel contesto del sinciziotrofoblasto danno luogo a una rete intercomunicante, anch'essa più marcata a livello del polo embrionale; nel polo opposto tali spazi lacunari sono poco rappresentati, mentre lo sono di più le cellule del citotrofoblasto. Parallelamente le cellule del sinciziotrofoblasto avanzano nel contesto dell'endometrio raggiungendo lo stroma e le pareti dei capillari; l'endotelio dei capillari, che sono numerosi, congesti e tortuosi, viene rapidamente eroso, determinando la diffusione del sangue materno negli spazi lacunari. In tal modo il sistema lacunare, con il progressivo approfondimento nello stroma endometriale e il coinvolgimento di capillari di calibro sempre maggiore, si viene a trovare in diretta continuazione sia con il sistema arterioso materno sia con quello venoso. Per la differenza di pressione esistente tra i due sistemi vascolari capillari, arterioso e venoso, le sottili pareti divisorie si forano e si realizza un vero e proprio flusso continuo di sangue materno, che pone le basi per la circolazione uteroplacentare. Le cellule della mucosa endometriale appaiono ripiene di glicogeno e di lipidi, assumendo una forma poliedrica; inoltre, a causa della fuoriuscita di materiale dai capillari erosi, gli spazi intercellulari conferiscono allo stesso endometrio un aspetto edematoso. Tali modificazioni, che portano alla formazione della 'decidua uterina', iniziano a livello dell'area prossima alla zona d'impianto; solo successivamente si estendono al restante endometrio. Anche il citotrofoblasto si modifica e, grazie a un costante processo di esfoliazione delle sue cellule, si costituisce un tessuto lasso e sottile, denominato 'mesoderma extraembrionale', che va a riempire lo spazio delimitato esternamente dal trofoblasto e internamente dall'amnios e dal sacco vitellino primitivo. Nel contesto di tale tessuto si osserva la progressiva comparsa di lacune di grosse dimensioni, che aumentano via via di larghezza sino a confluire tra di loro, dando origine a una nuova cavità, denominata 'celoma extraembrionale'. Tale cavità risulta disposta in modo tale da circondare il sacco vitellino primitivo e la cavità amniotica, a esclusione di una breve porzione ove il mesoderma extraembrionale si dispone a formare il cosiddetto peduncolo dell'embrione, destinato a diventare nei giorni successivi di sviluppo la connessione tra il disco germinativo e il trofoblasto stesso. Si è soliti distinguere nel contesto del mesoderma extraembrionale due differenti porzioni: il mesoderma splancnopleurico extraembrionale (o splancnopleura extraembrionale), la porzione che si dispone a rivestire completamente la superficie esterna del sacco vitellino, e il mesoderma somatopleurico extraembrionale (o somatopleura extraembrionale), la porzione che riveste da un versante l'amnios e da quello opposto il citotrofoblasto. Le due porzioni nelle future fasi di sviluppo si differenzieranno, dando luogo a strutture molto diverse. Ai rapidi mutamenti subiti in tale periodo dall'originario trofoblasto, non corrisponde uno sviluppo altrettanto rapido del disco germinativo bilaminare, che è ancora di modeste dimensioni, dell'ordine di 0,1-0,2 mm. A partire dal tredicesimo giorno, la piccola soluzione di continuità prodottasi nell'endometrio nella sede d'impianto risulta completamente rimarginata. In tale giorno le cellule del trofoblasto, in particolare quelle poste a livello del polo embrionale, subiscono un'ulteriore trasformazione, consistente in una proliferazione delle cellule del citotrofoblasto e in un loro approfondimento nel contesto del sinciziotrofoblasto, sotto forma di colonne di cellule. Tali colonne di cellule, che appaiono circondate interamente da cellule del sinciziotrofoblasto, vengono definite 'villi primari'. Parallelamente le cellule del foglietto germinativo entodermico, proliferando, danno origine a una nuova cavità, il sacco vitellino secondario o definitivo. Sempre in tale periodo si assiste all'aumento progressivo del celoma extraembrionale, sino a formare una vasta cavità, detta cavità corionica, in quanto completamente circondata dal 'corion', il quale è costituito da strutture derivate dal trofoblasto stesso. Al compimento della seconda settimana, il disco germinativo appare, quindi, costituito da due foglietti: quello ectodermico, in continua espansione, disposto a rivestire la cavità amniotica, e quello entodermico, che rappresenta il tetto del sacco vitellino secondario e che appare ispessito nella sua porzione anteriore, costituita da cellule cilindriche aderenti al sovrastante disco ectodermico e denominata 'disco protocordale'. Nella settimana successiva, nella porzione caudale e lungo la linea mediana della superficie dorsale dell'ectoderma si forma un solco delimitato da bordi rilevati, la cosiddetta 'linea primitiva', che si accentua progressivamente. A un estremo di tale linea si trova il 'nodo primitivo', o 'nodo di Hensen', che appare costituito da una fossetta delimitata da una piccola sporgenza. A livello della linea primitiva si osserva la presenza di un terzo e nuovo strato di cellule, disposto tra l'ectoderma e l'entoderma, il mesoderma intraembrionale, o foglietto germinativo mesodermico, che sembra essere il prodotto di un'invaginazione delle cellule dell'ectoderma prossime alla linea primitiva. Gli elementi cellulari del mesoderma intraembrionale migrano sia in senso cefalico sia in senso laterale: nella loro migrazione laterale raggiungono in breve termine il margine del disco, entrando in diretto contatto con il mesoderma extraembrionale; in senso cefalico avanzano lateralmente al disco protocordale, per poi riunirsi all'estremità cefalica di tale area, ove formano la lamina cardiogena, o lamina costituente del cuore, le cui cellule daranno luogo al futuro cuore fetale. Le cellule che s'invaginano a livello del nodo primitivo, invece, si dirigono verso l'estremo cefalico sino al disco protocordale (cioè il punto in cui si osserva una stretta adesione tra l'ectoderma e l'entoderma), costituendo nel loro progredire una nuova struttura tubolare, un vero e proprio cordone cellulare, il cosiddetto 'processo notocordale', o 'processo cefalico', che presenta al suo interno un piccolo lume centrale, da interpretarsi come un'estensione in senso cefalico della fossetta primitiva. Le cellule costituenti la notocorda e il nuovo foglietto germinativo proliferano in modo da realizzare, intorno al diciassettesimo giorno, una netta separazione tra i due primitivi foglietti, tranne che nell'area rappresentata dal disco protocordale, nell'estremità cefalica e in quella caudale, a livello della quale entoderma ed ectoderma rimangono a contatto a formare la membrana cloacale. Il pavimento del processo notocordale viene progressivamente a fondersi con il sottostante entoderma, mentre il suo lume si occlude e compare un piccolo canale, detto 'canale neuroenterico', che realizza la connessione tra il sacco vitellino e la cavità amniotica. L'intensa proliferazione cellulare a livello della notocorda, che porta all'occlusione del suo lume, dà origine a una corda solida, detta notocorda definitiva, che forma un asse longitudinale centrale da cui deriverà il futuro scheletro assile. In corrispondenza della membrana cloacale un'evaginazione nella porzione posteriore del sacco vitellino dà luogo a un diverticolo collocato nel contesto del peduncolo embrionale, il diverticolo allantoideo o allantoide. Nell'uomo, a differenza di alcuni invertebrati inferiori, l'allantoide rimane una struttura rudimentale, che non partecipa alle fasi successive di sviluppo. Da quanto descritto, emerge che il disco embrionale, che appariva come una struttura piatta, in questi giorni si accresce, progressivamente allungandosi e slargandosi soprattutto a livello dei due estremi, cefalico e caudale. Il fenomeno è più marcato per l'estremo cefalico, in cui le modificazioni morfologiche sono la diretta conseguenza della migrazione in senso craniale delle cellule della linea primitiva. Anche quando, intorno al diciannovesimo giorno, si assiste alla regressione in senso caudale di questa, non si arresta l'invaginazione delle cellule superficiali e la loro successiva migrazione in senso laterale e cefalico, che continuerà sino alla quarta settimana di sviluppo. Soltanto in tale periodo si verifica la progressiva riduzione di dimensioni della linea primitiva sino alla sua scomparsa. Le cellule della porzione cefalica dei tre foglietti si differenziano a partire dalla terza settimana di sviluppo, mentre per la parte caudale ciò si realizza successivamente, a partire dalla quarta settimana. La terza settimana di sviluppo è caratterizzata, nel suo inizio, dalla comparsa di sempre più numerosi villi primari, che, come si è detto, sono costituiti da un asse di citotrofoblasto ricoperto esternamente da cellule del sinciziotrofoblasto. Nel corso della settimana cellule del mesoderma somatopleurico extraembrionale migrano verso i villi primari e penetrano in essi verso la decidua, dando origine a una nuova struttura, il villo secondario. Alla fine della stessa settimana, all'interno dell'asse mesodermico dei villi si differenziano alcune cellule sanguigne e piccoli capillari che nell'insieme formano il sistema capillare del villo stesso, denominato, a tale stadio di differenziazione, villo terziario. Si viene a realizzare un contatto tra i capillari dei villi e i capillari che parallelamente si riscontrano nel mesoderma della lamina corionica (o disco corionico) e anche del peduncolo di connessione. Dall'altro versante tali capillari si connettono con il rudimentale sistema circolatorio intraembrionale, in modo da realizzare una comunicazione sanguigna tra futura placenta ed embrione, così che quando, intorno alla quarta settimana di sviluppo, il cuore embrionale inizia a battere, il sistema dei villi è in grado di sopperire alle richieste di ossigeno e di nutrimenti. Altre modificazioni si riscontrano a livello del citotrofoblasto: le cellule che rivestono i villi si approfondano nel sinciziotrofoblasto sino a raggiungere l'endometrio materno e contemporaneamente si mettono in rapporto con espansioni analoghe di villi contigui, realizzando un sottile strato citotrofoblastico esterno, che inizialmente è limitato soltanto al livello del polo embrionale, ma che nei giorni successivi si espande in modo da circondare completamente il trofoblasto e connettere tenacemente il sacco corionico all'endometrio. Nel frattempo la cavità celomatica extraembrionale s'ingrandisce progressivamente, in modo tale che verso il ventesimo giorno di sviluppo l'embrione risulta essere collegato al trofoblasto unicamente a livello del sottile peduncolo di connessione. Da questo, nei giorni successivi, si differenzierà il cordone ombelicale che connetterà l'embrione alla placenta. Formazione di tessuti e organi Il periodo di sviluppo tra l'inizio della quarta settimana sino all'ottava compresa viene definito come periodo dell'organogenesi. Si tratta di un periodo importantissimo, in quanto in tale arco di tempo tutti e tre i foglietti germinativi si differenziano in modo da dare origine ai vari tessuti e a organi specifici. Al termine di esso, tutte le principali strutture sono complete e l'aspetto dell'embrione risulta notevolmente modificato, fino a che, alla fine del secondo mese di sviluppo, le forme esterne del corpo sono ben riconoscibili. Strutture di origine ectodermica Sin dall'inizio della terza settimana, l'ectoderma che sovrasta la notocorda, e verosimilmente per induzione di questa, si differenzia, dando luogo al sistema nervoso centrale. Inizialmente, questo appare sotto forma di un ispessimento, simile a un disco allungato, dell'ectoderma stesso, più largo a livello della regione cefalica dell'embrione. Progressivamente tale ispessimento, denominato 'placca neurale', si allunga nella direzione della linea primitiva e i suoi bordi laterali si rilevano andando a formare le cosiddette 'pieghe neurali', entro le quali è compresa una porzione mediana, depressa e a forma di solco, la doccia neurale. Tali strutture appaiono ben distinguibili al termine della terza settimana. Successivamente le pieghe si avvicinano tra di loro sino a fondersi a livello della linea mediana. Si è osservato che la fusione inizia sempre in un punto ben definito dell'embrione, ovvero a livello della porzione che in seguito diverrà la regione del collo; da tale sede la fusione progredisce in entrambi i sensi, craniale e caudale, sino a formare il cosiddetto tubo neurale. Il tubo neurale, in tale periodo, alle sue estremità, rispettivamente craniale e caudale, appare in connessione con la cavità amniotica, tramite due aperture, o neuropori, distinti in anteriore e posteriore. Successivamente anche i neuropori si occludono: quello anteriore appare completamente chiuso intorno al venticinquesimo giorno, quello posteriore intorno al ventisettesimo giorno. Da quanto si è detto, risulta che il sistema nervoso centrale è costituito da una struttura mediana tubulare chiusa, che nella sua porzione caudale presenta una porzione ristretta, il midollo spinale. A livello cefalico invece si riscontra una porzione più ampia, che mostra alcune dilatazioni, le vescicole encefaliche. Contemporaneamente alla chiusura del tubo neurale, nella regione cervicale dell'embrione si assiste alla formazione di due ispessimenti dermici, il placode otico e il placode del cristallino, che vanno incontro a continui mutamenti: il placode otico s'invagina e si differenzia in modo da dare luogo a strutture fondamentali per l'udito e l'equilibrio (sacculo e coclea dalla porzione anteriore; utricolo, canali semicircolari e dotto endolinfatico dalla porzione dorsale); il placode del cristallino s'invagina dando luogo, nell'arco della quinta settimana, al cristallino. Durante la quarta settimana di sviluppo, all'estremo cefalico del tubo neurale si differenziano tre vescicole separate da solchi: il prosencefalo (cervello anteriore), il mesencefalo (cervello medio) e il romboencefalo (cervello posteriore); parallelamente si realizzano due flessure, una cervicale a livello dell'unione tra cervello posteriore e midollo spinale, e una cefalica, situata a livello del cervello medio. Il prosencefalo, che presenta ancora l'apertura del neuroporo anteriore, è la vescicola di maggior volume e dalle sue pareti laterali si estroflettono le vescicole ottiche, da cui origineranno gli occhi. Alla fine della quarta settimana di sviluppo il prosencefalo si suddivide in telencefalo e diencefalo, mentre il romboencefalo si suddivide in metencefalo e mielencefalo. Così, nella quinta settimana, l'encefalo appare costituito da cinque vescicole. Il telencefalo è formato dalla porzione più craniale e mediana del cervello e da due vescicole telencefaliche laterali, o emisferi cerebrali primitivi, mentre il diencefalo, caratterizzato dallo sviluppo delle vescicole ottiche, darà luogo ai talami, all'ipotalamo e alla ghiandola pituitaria. Il mesencefalo appare distinto dal romboencefalo da un profondo solco, l'istmo romboencefalico. Infine il metencefalo, separato dal mielencefalo dalla flessura pontina, si differenzierà nel ponte e nel cervelletto, mentre il mielencefalo a sua volta si differenzierà nelle settimane successive nel midollo allungato. Al suo interno ogni vescicola presenta una cavità comunicante con quella attigua. Queste strutture, che si trovano in continuazione con il canale centrale del midollo spinale, daranno origine al sistema liquorale dell'adulto. In particolare si distinguono: i ventricoli laterali nel contesto degli emisferi cerebrali e il terzo ventricolo nel diencefalo, mentre la cavità del romboencefalo viene definita quarto ventricolo. Il lume del mesencefalo, che in un primo tempo garantisce la comunicazione tra il terzo e il quarto ventricolo, rapidamente si restringe sino a ridursi a un'esigua comunicazione, definita 'acquedotto di Silvio'. I ventricoli laterali comunicano con il terzo ventricolo tramite i forami interventricolari di Monro. Strutture di origine mesodermica Nello stesso periodo in cui si assiste alla differenziazione dell'ectoderma, anche il foglietto germinativo mesodermico si rimodella e si differenzia. Inizialmente tale foglietto appare come un sottile strato interposto tra l'ectoderma e l'entoderma, costituito da cellule ben separate tra loro e disposte da ciascun lato della linea mediana. Verso il diciassettesimo giorno di sviluppo embrionale, si verifica un'intensa proliferazione delle cellule mesodermiche situate ai lati della linea mediana, che vanno a formare una massa rilevata di tessuto mesodermico, denominata 'mesoderma parassiale'; lateralmente a tale struttura il foglietto mesodermico permane sottile e costituisce il 'disco laterale', che risulta connesso al mesoderma parassiale grazie all'interposizione del 'mesoderma intermedio', ben distinguibile in un embrione di circa diciannove giorni. Nel contesto del disco laterale si vengono a creare delle piccole lacune intercellulari, che nei giorni successivi, aumentando di volume e confluendo tra loro, realizzano una vera e propria separazione dello stesso disco laterale in due strati distinti, denominati rispettivamente mesoderma somatico, o parietale, e mesoderma splancnico, o viscerale. Il primo appare in diretta continuità con il mesoderma extraembrionale ed è disposto a rivestire completamente l'amnios; l'altro appare in continuità con il mesoderma che riveste il sacco vitellino. Il mesoderma somatico e quello splancnico vanno a delimitare una nuova cavità, detta 'celomatica intraembrionale', che da ciascun lato dell'embrione appare in continuazione con il celoma extraembrionale. Verso la fine della terza settimana, il mesoderma parassiale si frammenta, lungo tutta la sua estensione, in tante piccole masserelle, costituite da cellule epitelioidi e denominate 'somiti'. I primi somiti che compaiono sono situati nella porzione cefalica dell'embrione, quando questo si trova al suo ventesimo giorno di sviluppo; gli altri somiti seguono in precisa sequenza, in direzione cranio-caudale. Ogni giorno si formano tre somiti per lato, sino a raggiungere un numero complessivo di 42-44 paia di somiti al compimento della quinta settimana. In tale periodo e in relazione alla sede in cui si trovano lungo l'embrione, i somiti vengono rispettivamente distinti in: 4 paia occipitali; 8 paia cervicali; 12 paia toracici; 5 paia lombari; 5 paia sacrali; 8-l0 paia coccigei. Di essi, solo il primo paio occipitale e gli ultimi 5-7 coccigei scompariranno nelle fasi successive di sviluppo embrionale e di loro differenziazione. La presenza e il numero dei somiti permettono di indicare l'età dell'embrione. All'inizio della quarta settimana ogni somite incomincia il suo processo di differenziazione, venendosi a distinguere in esso due gruppi di cellule epitelioidi, quelle che formano la parete ventrale e mediale, e quelle che formano la parete dorsale del somite stesso. Le cellule della porzione ventrale e mediale del somite, che nel loro complesso formano lo sclerotomo, gradualmente perdono il loro aspetto tipicamente epitelioide, divenendo polimorfe, e migrano medialmente in direzione della notocorda, venendo a costituire un tessuto lasso, il mesenchima o tessuto connettivo giovane. Giunte in prossimità della notocorda, tali cellule si dispongono in modo tale da circondare completamente la corda spinale e la notocorda stessa; da esse, nelle fasi successive di sviluppo, si formerà la colonna vertebrale, contenente al suo interno il midollo spinale. Le cellule della porzione dorsale del somite, denominate nel loro complesso 'dermatomo', proliferano dando origine a un nuovo strato di cellule (miotomo), caratterizzate dal possedere un nucleo con scarsa cromatina e nucleoli molto scuri; ogni miotomo darà origine alla muscolatura del segmento in cui si trova. Dopo aver prodotto il rispettivo miotomo, le cellule del dermotomo perdono le loro caratteristiche morfologiche tipicamente epitelioidi e si disseminano al di sotto dell'ectoderma, andando a formare successivamente il derma e il tessuto sottocutaneo. Per riassumere, ogni somite, differenziandosi, forma uno sclerotomo, da cui deriveranno la cartilagine e il tessuto osseo di quel distretto embrionale, un miotomo che fornirà il rispettivo tessuto muscolare segmentario, e infine un dermotomo che produrrà il tessuto cutaneo per lo stesso distretto. Ogni miotomo e ciascun dermotomo sarà dotato di una componente nervosa specifica. Differente destino ha il mesoderma intermedio, disposto a collegare tra loro il mesoderma parassiale con l'attiguo disco laterale. Infatti, questo nel tratto cervicale e toracico si segmenta, formando agglomerati distinti di cellule, che daranno poi luogo ai nefrotomi, mentre nelle sue restanti porzioni più caudali realizza una formazione compatta di tessuto, che prende il nome di corda nefrogena. Le cellule di entrambe tali porzioni, differenziandosi, daranno luogo alle unità escretrici del sistema urinario. Sempre nel periodo embrionale di sviluppo, si assiste all'iniziale rimodellamento dei foglietti, appena formatisi, che delimitano il celoma intraembrionale: il foglietto mesodermico viscerale e quello somatico. Essi sono destinati a formare strutture distinte: il mesoderma viscerale formerà con l'entoderma la parete dell'intestino, mentre il mesoderma somatico concorre con l'ectoderma alla realizzazione delle pareti laterale e ventrale del corpo dell'embrione. Le cellule che si trovano a rivestire completamente la cavità celomatica si dispongono a formare delle sottili membrane: le membrane mesoteliali, o sierose, che rivestiranno il peritoneo, la pleura e la cavità pericardica. Ancora nel periodo embrionale, più precisamente all'inizio della terza settimana, alcune cellule appartenenti al mesoderma viscerale si differenziano, dando origine agli angioblasti. Tali cellule appaiono disposte in piccoli gruppi isolati e in cordoni, detti gruppi cellulari angiogenici, che nei giorni successivi presentano nel loro contesto delle piccole fessure intercellulari. In seguito all'aumento delle loro dimensioni e alla loro confluenza, si verifica la progressiva canalizzazione dei cordoni. Si assiste inoltre, alla differenziazione degli stessi angioblasti: quelli situati più internamente daranno luogo agli elementi sanguigni primitivi, mentre quelli dislocati alla periferia si differenzieranno in modo da formare le cellule endoteliali, disposte a rivestire completamente le isole sanguigne. Grazie alla costante proliferazione delle cellule endoteliali, queste strutture aumentano di volume e confluiscono rapidamente tra loro, fondendosi completamente e realizzando piccoli vasi sanguigni. Analoghi processi si realizzano, in parallelo, nel contesto del mesoderma extraembrionale, a livello del peduncolo embrionale e dei villi, venendo a costituire cellule e vasi sanguigni (fase presomitica, a circa l9 giorni). Nel loro progressivo sviluppo, i vasi extraembrionali stabiliscono comunicazioni con quelli embrionali, realizzando un collegamento vascolare tra la placenta e l'embrione. Entro il ventesimo giorno compare l'abbozzo cardiaco, sotto forma di due masse cellulari, che divengono cave, formando i tubi cardiaci, che poi si avvicinano fondendosi in un abbozzo unico. Già a questo stadio le cellule mesodermiche che lo costituiscono sono differenziate in fibre miocardiche, dotate di attività contrattile. Strutture di origine entodermica A seguito della rapida crescita del sistema nervoso centrale in senso longitudinale, l'embrione si ripiega su sé stesso in senso cranio-caudale, mentre, parallelamente, lo sviluppo dei somiti porta a un ripiegamento anche in senso laterale o trasversale dell'embrione stesso, che assume un aspetto cilindrico e non più discoidale. Il ripiegamento in senso cranio-caudale appare più marcato in sede cefalica e caudale dove si riscontrano rispettivamente una piega cefalica e una piega caudale. Da tali ripiegamenti, e precisamente dall'inglobamento e dalla progressiva inversione di parte del sacco vitellino nella cavità dell'embrione, deriva lo sviluppo quasi passivo del tubo digerente. L'entoderma, che si disponeva come un disco piatto vicino all'ectoderma e concorreva a formare il tetto del sacco vitellino, ora si ricurva e viene inglobato nel corpo vero e proprio dell'embrione. Nella porzione più craniale, l'entoderma forma l'intestino anteriore, nella porzione più caudale l'intestino posteriore. Inizialmente la porzione intermedia, o intestino medio, appare connessa con il sacco vitellino per mezzo di un ampio condotto, il dotto onfalomesenterico o vitellino, che poi progressivamente, con il continuo accrescimento embrionale, si riduce di calibro e parallelamente si allunga. Il dotto vitellino scomparirà in una fase molto tardiva dello sviluppo, e soltanto allora l'intestino medio perderà i contatti con il sacco vitellino e raggiungerà la sua sede definitiva nella cavità addominale. Nel primo stadio di sviluppo, l'intestino anteriore appare chiuso alla sua estremità cefalica per la presenza di una membrana costituita sia da cellule entodermiche, come tutto l'intestino, sia ectodermiche: la membrana buccofaringea. Soltanto alla fine della terza settimana, questa membrana si perfora, permettendo la diretta comunicazione tra la cavità amniotica e l'intestino primitivo appena formatosi. Tra la quarta e la quinta settimana, nella porzione cefalica dell'intestino si formano delle estroflessioni laterali, le tasche branchiali, in corrispondenza delle quali, sulla superficie esterna dell'embrione, si formano quattro strutture transitorie, gli archi branchiali. Anche l'intestino posteriore termina nella sua estremità caudale con una membrana: la membrana cloacale o cloaca, che si forma dall'allantoide, parzialmente incluso nel corpo embrionale in seguito alla flessione cefalicocaudale e laterale dell'embrione. In tale fase di sviluppo si forma la parete ventrale dell'embrione, interrotta, come sopra descritto, solo a livello del dotto vitellino. La porzione distale dell'allantoide non viene inclusa nel corpo embrionale e quindi permane nel peduncolo embrionale. Verso la fine della quarta settimana, il peduncolo embrionale e il peduncolo del sacco vitellino si fondono tra loro, andando a formare il cordone ombelicale. è da notare che, nella specie umana, il sacco vitellino svolge soltanto una funzione nutritiva durante le prime fasi di sviluppo; esso rappresenta un organo rudimentale, il cui diametro massimo non supera mai i 5 mm; nell'arco del secondo mese di sviluppo esso viene compreso nella cavità amniotica. Durante la quarta settimana di sviluppo, da una dilatazione fusiforme dell'intestino anteriore, nella regione sottostante all'esofago, che nel contempo si è separato dal diverticolo respiratorio (v. oltre), si forma lo stomaco, che nelle settimane successive si sviluppa e cambia posizione, ruotando sia intorno all'asse longitudinale del corpo fetale sia, allo stesso tempo, intorno all'asse anteroposteriore. La prima rotazione, di 90°, avviene in senso orario e, per la rapida crescita della primitiva parete posteriore dello stomaco stesso, dà origine alla grande e piccola curvatura. Inoltre, come risultato della rotazione del mesogastrio dorsale, che inizialmente connetteva lo stomaco alla parte posteriore del corpo fetale, si forma la borsa omentale. Al termine di queste rotazioni lo stomaco si viene a trovare nella sua sede definitiva e in esso è possibile distinguere rispettivamente il piloro e il cardias. Nello stesso periodo dalla porzione terminale del primitivo intestino anteriore e da quella cefalica dell'intestino medio si sviluppa il duodeno, che in seguito alla rotazione gastrica sopra descritta prende la sua definitiva forma a 'C' e assume la sua posizione retroperitoneale. All'estremità distale dell'intestino anteriore, sin dalla metà della terza settimana, si forma l'abbozzo epatico. Tale struttura appare come un'escrescenza, il diverticolo epatico, costituito da cellule che proliferano con notevole velocità, approfondendosi progressivamente nello spessore del setto trasverso, cioè del disco mesodermico posto tra la cavità pericardica e il peduncolo del sacco vitellino. Mentre avviene questa migrazione il diverticolo epatico si canalizza, dando origine al dotto biliare, che connette l'abbozzo epatico all'intestino anteriore; successivamente, lungo il suo decorso si forma una piccola escrescenza, che si differenzia dando luogo alla colecisti e al dotto cistico. Nelle fasi successive di sviluppo la frammistione dei cordoni entodermici epiteliali del fegato con i seni sanguigni delle vene ombelicali e vitelline dà origine ai sinusoidi epatici, mentre i primitivi cordoni epatici si differenziano e vanno a costituire la parete dei dotti biliari, che si distribuiscono nel parenchima epatico. Dal mesoderma del setto trasverso, invece, derivano le componenti connettivali del fegato, le cellule emopoietiche e le cellule di Kupffer. Durante la vita intrauterina, a partire dalla decima settimana di sviluppo, il fegato svolge un'importante funzione emopoietica, producendo i globuli rossi e bianchi, a opera di larghi nidi di cellule ematopoietiche proliferanti, disposte tra le cellule epatiche e le pareti dei vasi. Tale funzione si riduce progressivamente durante gli ultimi due mesi di vita intrauterina e alla nascita nel fegato si riscontrano soltanto pochi isolotti ematopoietici. Alla dodicesima settimana di sviluppo inizia da parte degli epatociti la produzione di bile, che viene riversata nella cistifellea e nel dotto cistico, ormai formati; in tale periodo il dotto cistico appare connesso al dotto epatico, realizzando il definitivo dotto biliare. Parallelamente alle modificazioni che si verificano nel primitivo abbozzo epatico, si assiste alla formazione del pancreas da due distinti abbozzi, uno dorsale e uno ventrale, derivati entrambi dall'epitelio entodermico del duodeno. L'abbozzo pancreatico dorsale appare situato nel mesentere dorsale, mentre quello ventrale origina dalla porzione anteriore del duodeno, in vicinanza del dotto biliare. Con l'assunzione da parte del duodeno della forma a 'C', l'abbozzo ventrale migra dorsalmente disponendosi al di sotto e posteriormente all'abbozzo dorsale. Nelle fasi successive il parenchima e il sistema di dotti dei due abbozzi si fondono: il processo uncinato e la porzione inferiore della testa del pancreas derivano dall'abbozzo ventrale, mentre la restante porzione del pancreas origina dall'abbozzo dorsale. La fusione tra la porzione distale del dotto pancreatico dorsale con il dotto pancreatico ventrale dà luogo al dotto pancreatico principale definitivo, mentre la porzione del dotto pancreatico dorsale che non partecipa alla costituzione del dotto pancreatico principale si può obliterare o persistere come un piccolo canale, il dotto pancreatico accessorio. Il dotto pancreatico principale sbocca nel duodeno insieme con il dotto biliare comune a livello della papilla maggiore, mentre lo sbocco nel duodeno dell'eventuale dotto pancreatico accessorio si osserva a livello della papilla minore. Soltanto in un 10% di casi non si realizza la fusione tra i due primitivi sistemi di dotti pancreatici, che pertanto sboccano separatamente nel lume duodenale. L'intestino medio, che è connesso alla parete addominale dorsale del feto per mezzo di un corto mesentere, si accresce, soprattutto in lunghezza, assieme al suo mesentere, determinando la formazione dell'ansa intestinale primitiva, che al suo apice risulta ancora connessa al sacco vitellino tramite il dotto vitellino. L'ansa intestinale primitiva si allunga soprattutto nella sua porzione cefalica, e la sua rapida crescita, insieme alla simultanea espansione del parenchima epatico, fa sì che la cavità addominale fetale risulti troppo angusta per poter contenere tutte le anse intestinali che si formano e che quindi protrudono, attraverso il cordone ombelicale, nella cavità celomatica extraembrionale, determinando intorno alla sesta settimana di sviluppo l'ernia ombelicale fisiologica. Il rapido accrescimento e allungamento dell'ansa intestinale primitiva prosegue al di fuori della cavità addominale e determina la sua rotazione intorno a un asse rappresentato dall'arteria mesenterica superiore che l'irrora (rotazione di circa 270°, in senso antiorario). Verso la fine del terzo mese di gestazione si verifica il ritorno delle anse intestinali nella cavità addominale, che si è sviluppata a sufficienza per poterle contenere: la prima a rientrare è la porzione prossimale del digiuno, che si colloca sul lato sinistro, seguono poi le altre anse, che si dispongono progressivamente di lato alla prima, e, per ultimo, rientra l'abbozzo del cieco, che si colloca sotto il lobo destro del fegato. Da questa sede il cieco nei giorni successivi raggiunge la sua sede definitiva, mentre nel contempo si formano il colon ascendente, la flessura epatica e l'appendice primitiva. Nello stesso arco di tempo anche l'intestino posteriore si sviluppa, modificandosi e dando origine al terzo distale del colon trasverso, al colon discendente, al colon sigmoideo, al retto e alla porzione superiore del canale anale. La porzione inferiore del canale anale trae, invece, origine dalla fossetta ectodermica anale, o proctodeo. La porzione caudale dell'intestino posteriore, la cloaca, in tale periodo, appare essere divisa in due porzioni dal setto urorettale: dalla porzione posteriore hanno origine il retto e il canale anale, da quella anteriore la vescica urinaria e l'uretra. L'abbozzo del sistema respiratorio è individuabile nell'embrione di quattro settimane come un'evaginazione della parete ventrale dell'intestino anteriore, definita 'diverticolo respiratorio'. Tale struttura all'inizio risulta in diretta comunicazione con l'intestino anteriore, da cui trae origine, ma nelle giornate successive, accrescendosi in direzione caudale, se ne separa grazie allo sviluppo di due creste longitudinali, le creste esofagotracheali che, fondendosi tra loro, realizzano il setto esofagotracheale, il quale si interpone fra il diverticolo respiratorio, situato anteriormente, e l'esofago, situato posteriormente. Tra queste strutture permarrà un'ampia comunicazione attraverso la faringe e l'orifizio laringeo. Contemporaneamente l'abbozzo respiratorio si differenzia in una struttura mediana, la trachea, e due estroflessioni laterali, gli abbozzi polmonari. Successivamente l'abbozzo polmonare di destra si accresce e si divide in tre bronchi e tre lobi, mentrequello controlaterale si divide soltanto in due bronchi e due lobi. Nella cosiddetta fase canalicolare (dalla quindicesima alla venticinquesima settimana) i bronchi principali crescendo si dividono, dando luogo ai bronchioli respiratori di calibro sempre più ridotto. Nel contempo si verificano un aumento della rete vascolare dell'apparato bronchiale e un'importante modificazione delle cellule cubiche di rivestimento dei bronchi, che si assottigliano e si appiattiscono entrando in diretto contatto con i capillari sanguigni e linfatici e con gli spazi circostanti, formando i cosiddetti sacchi terminali o alveoli primitivi. In questi, sin dal settimo mese di sviluppo, si può realizzare un adeguato scambio di gas tra il sangue e l'aria, consentendo la sopravvivenza del neonato prematuro. Modifiche dell'aspetto esterno dell'embrione nel secondo e terzo mese di sviluppo Durante il secondo mese di sviluppo, per praticità, l'età dell'embrione viene misurata come lunghezza testa-coccige (CRL, Crown-rump length), espressa in millimetri. Tale misurazione, che si effettua determinando la distanza tra il punto medio tra l'apice delle natiche e il vertice del cranio, ha grande importanza anche in diagnostica clinica, essendo il dato di riferimento più importante per le misurazioni ecografiche durante il primo trimestre di gravidanza. In seguito a tutti i mutamenti sopra descritti, l'aspetto esterno dell'embrione appare sostanzialmente modificato; infatti, al termine della quarta settimana (stadio di 28 somiti), si osservano molto bene i rigonfiamenti laterali dei somiti e la presenza degli archi branchiali. Durante il secondo mese l'aspetto esterno dell'embrione muta ulteriormente, a causa dell'enorme sviluppo dell'estremo cefalico e per la comparsa dell'abbozzo degli arti, del viso, delle orecchie, del naso e degli occhi. L'abbozzo degli arti, sia superiori sia inferiori, appare all'inizio della quinta settimana di sviluppo, come una 'spatola', costituita da un asse mesenchimale rivestito esternamente da uno strato d'ectoderma. Gli arti superiori si situano a un livello posto tra il quarto somite cervicale e il primo toracico, dorsalmente all'abbozzo pericardico. Gli arti inferiori, invece, appaiono a livello dei somiti lombari e sacrali, caudalmente all'inserzione del cordone ombelicale. A livello dell'apice di tali abbozzi, l'ectoderma s'ispessisce e forma la cresta apicale ectodermica, struttura che svolge un ruolo importante come induttrice dello sviluppo e della differenziazione del sottostante mesenchima. Nei giorni successivi, quando l'embrione è allo stadio di circa sei settimane, l'estremità distale degli abbozzi si appiattisce e risulta separata dal segmento prossimale dell'arto per mezzo di un solco circolare. Quindi compaiono, sempre a livello della porzione distale, quattro solchi radiali, detti raggi, disposti in modo tale da separare tra loro cinque porzioni leggermente ispessite, dalle quali deriveranno le dita. Tali raggi compaiono prima a livello dell'abbozzo delle future mani e soltanto in un secondo tempo anche a livello dei futuri piedi; infatti lo sviluppo degli arti superiori è sempre più avanzato rispetto a quelli inferiori. Mentre si osserva il progressivo formarsi delle mani e dei piedi, un secondo solco circolare si dispone a separare in due parti la porzione prossimale degli abbozzi degli arti, sia superiori sia inferiori; in tale modo hanno origine i definitivi tre segmenti che poi formeranno gli arti. Parallelamente alla differenziazione esterna degli abbozzi degli arti, importanti fenomeni di rimodellamento si verificano a livello del loro mesenchima, che comincia a condensarsi, in modo tale che verso la sesta settimana si può riconoscere il modello cartilagineo dell'estremità stesse. Soltanto al termine della fase embrionale di sviluppo si potrà assistere all'ossificazione endocondrale delle ossa. Durante il terzo mese gli arti continuano ad accrescersi raggiungendo la loro giusta proporzione rispetto al resto del corpo, anche se ancora persiste una discrepanza tra quelli superiori e quelli inferiori, meno sviluppati e più piccoli. Contemporaneamente importanti modificazioni si verificano a livello della faccia fetale, ove si assiste all'avvicinamento degli occhi, che all'inizio si erano formati lateralmente e che ora raggiungono la loro posizione definitiva. Al termine del terzo mese (dodicesima settimana) risulta possibile determinare correttamente il sesso del nascituro, in quanto si sono nel frattempo sviluppati i genitali esterni. Questi derivano dalle pieghe della cloaca, ovvero da due creste di cellule mesenchimali che verso la terza settimana migrano dalla linea mediana sino a disporsi lateralmente alla membrana cloacale, alla quale si uniscono cranialmente formando il tubercolo genitale. Quando, nei giorni successivi, la membrana cloacale viene separata dal setto urogenitale in due distinte membrane (la membrana urogenitale cranialmente e la membrana anale caudalmente), anche le pieghe della cloaca vengono suddivise in due porzioni (le pieghe uretrali anteriormente e le pieghe anali posteriormente). Parallelamente alle pieghe uretrali si formano altri due rilievi, le pieghe o rigonfiamenti genitali, che crescendo e differenziandosi nei due sessi daranno luogo nel maschio allo scroto e nella femmina alle grandi labbra. Nel maschio i genitali esterni si differenziano grazie allo stimolo svolto dagli androgeni secreti dai tessuti fetali, che inducono il rapido accrescimento del tubercolo genitale, determinando la formazione del pene. L'allungamento del tubercolo genitale porta a sua volta allo stiramento in avanti delle pieghe urogenitali, in modo tale che esse si trovano a costituire le pareti di un profondo solco, il solco uretrale o urogenitale, il cui rivestimento deriva dall'entoderma e forma la placca uretrale. Tale solco si estende per tutta la lunghezza del pene tranne che nella sua estremità distale, ovvero a livello del glande. Al compimento del terzo mese le due pieghe uretrali si chiudono completamente al di sopra della placca uretrale formando una nuova struttura, un canale che non raggiunge l'estremità del pene: il sepimento penieno dell'uretra. Soltanto durante il mese successivo di sviluppo, grazie a un processo d'invaginazione di alcune cellule ectodermiche dalla porzione distale del glande, si verrà a formare la porzione più distale dell'uretra, sotto forma di un cordone di cellule, che in un secondo tempo si canalizza dando origine al meato uretrale esterno definitivo. Sempre nel sesso maschile si assiste alla progressiva migrazione in senso caudale dei rigonfiamenti genitali, all'inizio situati in sede inguinale, che formano gli emiscroti, separati tra loro a opera del setto scrotale. Nel sesso femminile il tubercolo genitale si allunga lievemente a formare il clitoride, mentre non si assiste alla fusione delle pieghe uretrali che restano separate a formare le piccole labbra. I rigonfiamenti genitali si accrescono dando origine alle grandi labbra. Anche il solco urogenitale permane aperto verso l'esterno, formando il vestibolo. Lo sviluppo nel secondo trimestre Durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza il feto matura tutti i suoi organi e apparati in modo tale da divenire capace di vita autonoma. è da notare che, dal punto di vista auxologico, lo sviluppo dell'embrione, e poi del feto, che si svolge durante i nove mesi di gestazione, viene distinto in due differenti fasi, ciascuna caratterizzata da una propria impronta metabolica con finalità diverse. La prima fase è mirata alla realizzazione di un appropriato substrato energetico-strutturale nella madre, mentre la seconda fase è finalizzata all'accrescimento fetale. La distinzione tra queste due fasi, a differenza di quella in trimestri, non è rigida ed esse non occupano dei periodi temporali ben distinguibili tra loro, bensì sfumano l'una nell'altra, da un punto di vista sia biologico sia biochimico. La crescita dei tessuti embrionali e poi fetali si realizza grazie a un processo d'iperplasia e d'ipertrofia cellulare. Nella prima fase di crescita (fase d'iperplasia) si assiste soprattutto a un aumento delle divisioni cellulari e alla loro differenziazione con costituzione dei vari organi. Nella seconda fase (fase dell'ipertrofia), invece, si riduce la sintesi di DNA, quindi si riduce il numero delle divisioni cellulari, e parallelamente si assiste a un'intensa produzione proteica, con accrescimento di volume degli organi e soprattutto ponderale del feto. Risulta chiaro che nella prima fase prevale l'accrescimento strutturale, mentre quello ponderale inizia nella seconda metà della gestazione e accelera dopo la ventottesima settimana sino al termine. Tra queste due fasi di crescita si trova un periodo intermedio, compreso tra la ventesima e la ventottesima settimana, in cui permane un minimo accrescimento strutturale, mentre si va incrementando progressivamente l'acquisizione ponderale. Verso la dodicesima settimana, si assiste alla comparsa dei primi centri d'ossificazione a livello degli abbozzi cartilaginei delle ossa lunghe degli arti. Successivamente, dal centro d'ossificazione primaria, situato nel corpo o nelle diafisi delle ossa lunghe, ha inizio l'ossificazione endocondrale che progredisce in senso centrifugo verso le estremità dell'abbozzo cartilagineo stesso. Nello stesso periodo si assiste a un progressivo processo d'ossificazione anche a livello del cranio, con modalità differenti a seconda che coinvolga il neurocranio, da cui si forma l'involucro protettivo dell'encefalo, oppure lo splancnocranio o cranio viscerale, da cui deriva lo scheletro della faccia. Nel neurocranio si distinguono a loro volta due porzioni: quella membranosa delle ossa piatte, che formano la volta cranica, e quella cartilaginea o condrocranio, da cui derivano le ossa della base del cranio stesso. A livello del neurocranio membranoso si formano delle strutture aghiformi ossee, le spicole ossee, che dai centri d'ossificazione primari s'irradiano progressivamente verso la periferia. Il condrocranio, invece, che al termine del primo mese appare già costituito da una serie di piccoli abbozzi cartilaginei distinti, subisce durante il secondo trimestre un processo d'ossificazione endocondrale di tali abbozzi, che poi, confluendo, costituiranno la base del cranio: rispettivamente si distinguono la cartilagine paracordale, che forma la base dell'osso occipitale insieme ai corpi dei tre sclerotomi occipitali, e, anteriormente a essa, le cartilagini ipofisarie e le trabecole craniche. Nel corso del secondo trimestre, quindi, nel contesto del condrocranio si costituisce un disco cartilagineo mediano, che si estende dal margine anteriore del foro occipitale sino alla regione nasale; lateralmente a esso si formano altri abbozzi cartilaginei, rispettivamente l'ala orbitale, od orbitosfenoidale, anteriormente, e l'ala temporale posteriormente; un'ulteriore struttura cartilaginea compare posteriormente all'ala temporale: la capsula periotica, che si dispone a circondare la vescicola ottica. Il processo d'ossificazione endocondrale, che ha inizio nel secondo trimestre, si compirà nell'arco del terzo. A livello dello splancnocranio, o cranio viscerale, si assiste alla formazione e all'iniziale ossificazione di alcune strutture, quali il processo mascellare, che si forma a partire dalla porzione dorsale del primo arco faringeo e si estende al di sotto della regione dell'occhio, e la cartilagine del Meckel, nota anche come processo mandibolare, che si sviluppa dalla porzione anteriore, o ventrale, sempre del primo arco faringeo. La faccia del feto in tale periodo appare scarsamente sviluppata, se rapportata al neurocranio, per l'assenza dei seni paranasali e per le ridotte dimensioni dell'abbozzo della mandibola e della mascella, che si sviluppano soprattutto nel corso degli ultimi mesi di gestazione. Sempre durante il secondo trimestre il processo d'ossificazione interessa anche il rachide, con la costituzione dei corpi vertebrali, che si formano dalla fusione della porzione caudale di ogni sclerotomo con quella craniale dello sclerotomo sottostante, e con l'incorporazione tra questi di parte del tessuto intersegmentario. Invece le cellule mesenchimali situate tra la porzione craniale e quella caudale di ogni sclerotomo non proliferano e non vanno incontro al processo d'ossificazione, in modo da formare i dischi intervertebrali. La notocorda, a livello dei corpi vertebrali, regredisce progressivamente, fino a scomparire, mentre a livello dei dischi intervertebrali persiste, persino accrescendosi, ma andando incontro a un processo di degenerazione in senso mucoide, da cui si origina il nucleo polposo che, insieme alle lamine embricate dell'anello fibroso che lo avvolgono, forma il disco intervertebrale. Nello stesso periodo, parallelamente ai cambiamenti che si realizzano a carico degli sclerotomi, si osservano anche radicali mutamenti a livello dei miotomi, le cui cellule si separano assumendo forma fusata: si costituiscono così i mioblasti, che presentano nel loro citoplasma le miofibrille, con la tipica striatura trasversale delle fibre muscolari scheletriche. I mioblasti, fondendosi tra loro, formano i fasci muscolari. Le fibre muscolari della parete del corpo del feto si differenziano in due distinte componenti: l'epimero, posto dorsalmente, e l'ipomero, più grande e posto ventralmente. Interposto tra queste due componenti si trova il mesomero, o setto intermuscolare. Nelle successive fasi di sviluppo, cioè in quelle di differenziazione e organizzazione, dagli epimeri derivano i muscoli estensori della colonna vertebrale, dagli ipomeri i muscoli flessori ventrali e laterali. Gli ipomeri a loro volta si differenziano in tre distinti strati: nel torace fetale questi sono rappresentati dai muscoli intercostale esterno, intercostale interno e intercostale profondo, o trasverso del torace; a livello dell'addome fetale, dai muscoli obliquo esterno, obliquo interno e trasverso dell'addome. L'estremità ventrale degli ipomeri dà luogo a una colonna muscolare con decorso longitudinale che nel distretto addominale viene rappresentata dal muscolo retto dell'addome, nella regione toracica scompare e solo in rari casi permane a costituire il muscolo sternale, mentre nella regione cervicale costituisce i muscoli sottoioidei. La muscolatura della lingua, sia intrinseca sia estrinseca, deriva dai mioblasti delle tre coppie di somiti cervicali che migrano in posizione anteriore, mentre la coppia più craniale rapidamente scompare. La muscolatura estrinseca degli occhi sembrerebbe formarsi dalle cellule del mesoderma situato intorno al disco protocordale, che si differenzierebbe in tre distinti miotomi preotici. Le cellule mesodermiche disposte alle estremità dorsali degli archi branchiali si differenziano in mioblasti, che si dislocano in differenti posizioni, proliferano e si organizzano in differenti muscoli: i muscoli della masticazione, della faccia, della faringe e della laringe. Anche il tessuto mesenchimale addensatosi negli abbozzi degli arti a livello dei vari segmenti si differenzia in miotomi e si riparte in due componenti: una ventrale, da cui originano i muscoli flessori, e una dorsale, da cui derivano i muscoli estensori. Con il parallelo accrescimento degli arti, la componente muscolare si sviluppa e perde la segmentarietà, sino alla formazione dei vari fasci muscolari definitivi. Lo sviluppo del sistema muscolare permette al feto di compiere movimenti autonomi, all'inizio non avvertiti dalla madre. Nel secondo trimestre il mesoderma splancnico va incontro a un processo di differenziazione, che porta alla costituzione della muscolatura liscia e del muscolo cardiaco, dalla porzione di mesoderma splacnico situata intorno al tubo cardiaco. Contemporaneamente si assiste alla differenziazione del sistema nervoso centrale e autonomo. Lo sviluppo nel terzo trimestre Il processo di ossificazione a livello degli arti e il loro accrescimento continua nel terzo trimestre sino alla nascita, quando si avrà una completa ossificazione delle diafisi, mentre le estremità delle ossa lunghe, le epifisi, saranno costituite da tessuto cartilagineo. I nuclei d'ossificazione infatti compariranno a tale livello soltanto in un secondo tempo. A livello del neurocranio membranoso si assiste alla progressiva apposizione, sulla superficie interna, di nuovi strati di tessuto osseo, processo destinato a proseguire anche dopo la nascita, mentre parallelamente gli osteoclasti riassorbono la matrice ossea nel suo versante interno. Alla nascita le ossa piatte del cranio appaiono ancora separate tra loro da setti sottili di connettivo, le suture, che nei punti in cui s'incontrano più ossa appaiono più ampie e costituiscono le cosiddette fontanelle; queste svolgono un ruolo importante nel parto, al momento del passaggio nel canale dell'estremo cefalico. Nel contesto del condrocranio continuano il processo di ossificazione, iniziato nei mesi precedenti, e l'accrescimento progressivo degli abbozzi, sino alla loro fusione attraverso cui si forma la base del cranio. A livello di questa, la fusione tra loro delle trabecole ipofisarie parzialmente ossificate determina la formazione di una nuova struttura, il corpo dello sfenoide, mentre le trabecole craniche vanno a costituire l'etmoide. Lateralmente, giunge a compimento l'ossificazione dell'ala orbitale e dell'ala temporale, con la formazione di due strutture: la piccola ala dello sfenoide e la grande ala dello sfenoide, che accrescendosi parallelamente si fondono con il corpo dello sfenoide, nel contempo sviluppatosi medialmente. Sempre nel corso dell'ultimo trimestre si vengono a formare la porzione mastoidea e quella petrosa dell'osso temporale dalla capsula periotica, che si era precedentemente costituita e parzialmente ossificata. Al termine del terzo trimestre il processo di ossificazione e di fusione degli abbozzi della base del cranio è pressoché completo e tra tali strutture permangono solo i fori attraverso i quali decorrono i nervi cranici. Notevoli modificazioni si realizzano anche a livello degli abbozzi cartilaginei dello splacnocranio; infatti, dal processo mascellare si differenziano la mascella, l'osso zigomatico e parte dell'osso temporale, e di essi nel contempo prosegue l'ossificazione. La cartilagine di Meckel progressivamente scompare, tranne che a livello del legamento sfenomandibolare; il tessuto mesenchimale cartilagineo posto intorno a essa si condensa e successivamente si ossifica, dando origine alla mandibola. La porzione dorsale di quest'ultima forma, insieme alla struttura cartilaginea derivante dal secondo arco faringeo, l'incudine, la staffa e il martello, strutture dell'orecchio medio che durante gli ultimi mesi di gestazione vanno incontro a un processo d'ossificazione. Nell'arco del terzo trimestre si assiste a un notevole sviluppo del sistema muscolare, con aumento del peso del feto stesso. I movimenti fetali diventano più precisi e completi, anche se limitati nelle ultime settimane di gestazione, a causa della riduzione dello spazio a disposizione. Il tessuto sottocutaneo aumenta di spessore e in esso si deposita tessuto adiposo, conferendo un aspetto più florido e contorni arrotondati al feto stesso. Sulla cute, nelle ultime settimane di gestazione, si deposita una sostanza biancastra grassa, la vernice caseosa, prodotta dalle ghiandole sebacee dell'epidermide. Tale sostanza, detta comunemente 'camicia', ha la funzione di proteggere il feto da colpi esterni e dagli sbalzi di temperatura che potrebbero danneggiarlo dopo la nascita. Nei due ultimi mesi di vita intrauterina importanti modificazioni interessano il sistema respiratorio fetale, modificazioni che poi continueranno per molti anni nella vita postnatale. Il numero dei sacchi terminali aumenta notevolmente e le cellule epiteliali che li rivestono, dette 'cellule epiteliali alveolari di I tipo', si assottigliano progressivamente, determinando la protrusione nei sacchi alveolari di quelli sottostanti; si realizza così la cosiddetta 'barriera sangue aria'. Dalla fine del sesto mese si sviluppa un altro tipo di cellule, dette 'cellule epiteliali alveolari di II tipo', che sono responsabili della produzione di una sostanza surfactante, capace di abbassare la tensione superficiale a livello dell'interfaccia tra aria e sangue nell'alveolo polmonare. Prima della nascita i polmoni risultano ricolmi di liquido con un'alta concentrazione di cloro, poche proteine, secreto mucoso, prodotto dalle ghiandole bronchiali, e surfactante, la cui quantità aumenta soprattutto durante le ultime settimane di gestazione. Alla nascita, con l'inizio della respirazione, una piccola quantità di questo liquido polmonare viene espulsa durante il parto attraverso la trachea, mentre il resto è rapidamente riassorbito dai capillari sanguigni e linfatici. Unico componente del liquido polmonare che non viene riassorbito è il surfactante, che si deposita sulle membrane delle cellule alveolari stesse come un sottile rivestimento fosfolipidico. Con il primo atto respiratorio, l'aria entrando negli alveoli, che solo allora possono essere definiti maturi, li distende, mentre il surfactante svolge l'importante ruolo di impedire il collasso degli alveoli stessi durante l'espirazione (atelectasia).

bibl.: Biologia della riproduzione umana, testo atlante, a cura di M. Cantarelli et al., Palermo, COFESE, 1996; m. barbieri, p. carinci, Embriologia, Milano, Ambrosiana, 19972; c.e. corliss, Patten's human embriology, New York, McGraw-Hill, 1976 (trad. it. Bologna, Grasso, 1981); c. giorlandino, L'accrescimento fetale: basi razionali e dati biometrici, Roma, CIC, 19922; g. goglia, Embriologia umana, Padova, Piccin, 19972; j. langman, Medical embriology, Baltimore, William & Wilkins, 19814 (trad. it. Padova, Piccin, 19874); w.j. larsen, Human embriology, New York, Churchill Livingstone, 1993 (trad. it. Napoli, G. Gnocchi, 1995).