dipendenza, tolleranza, sensibilizzazione

dipendenza, tolleranza, sensibilizzazione

La tolleranza, la dipendenza e l’assuefazione sono comuni a molti farmaci e alle sostanze d’abuso, o droghe, condizionando il comportamento e i sintomi clinici di coloro che li assumono. La tolleranza si può sviluppare attraverso meccanismi di tipo enzimatico che interessano la sostanza introdotta, oppure attraverso modifiche recettoriali a livello neuronale; la sensibilizzazione, fenomeno in un certo senso inverso, non è invece altrettanto documentabile a questi livelli, ma interessa precipuamente i circuiti mesolimbici, con il rimodellamento delle vie dopamminergiche. Gli stessi circuiti sono coinvolti, insieme a modifiche recettoriali dei neurotrasmettitori, nella dipendenza; particolare importanza hanno le concentrazioni di dopammina nel nucleo accumbens. La dipendenza non necessariamente è legata all’abuso: intervengono infatti nello sviluppo della dipendenza anche fattori genetici, ambientali e altre patologie. [➔ alcolismo; cervello, struttura e funzione; droghe; neurotrasmettitori; piacere]

La dipendenza dalla droga può definirsi come il comportamento che porta a un abuso compulsivo e obbligato di sostanze con ricerca spasmodica di esse, anche in presenza di effetti spiacevoli. La dipendenza da farmaci (farmacodipendenza) è un fenomeno comune in farmacologia: molti pazienti per mantenere uno stato di salute devono continuare ad assumere farmaci, vedi per esempio la terapia del diabete, dell’ipertensione, del dolore cronico, della depressione. Le cellule che sono bersaglio di farmaci per lungo periodo rispondono modificando la loro struttura molecolare, per es. variando il numero dei recettori o dei trasportatori alla superficie cellulare, oppure modificando l’efficienza dei recettori (➔ assuefazione). In tal modo quando il farmaco viene sospeso si ha una risposta cellulare abnorme agli stimoli fisiologici; questo in alcuni casi può portare a una sindrome complessa che ha per fine quello di ottenere una ulteriore introduzione del farmaco. Per alcune sostanze (farmaci o droghe) che agiscono sul sistema nervoso centrale questa reazione assume la veste di una forte sindrome comportamentale chiamata sindrome da astinenza (➔ crisi di astinenza), e la dipendenza viene denominata tossicodipendenza. La dipendenza può essere classificata come psicologica o fisica: la prima si ha se i motivi che la inducono sono più legati agli stimoli esterni, comportamentali (per es., l’uso di siringa) e sociali, la seconda se siano intervenute modificazioni strutturali nell’SNC. La differenza è più quantitativa che qualitativa, in quanto ambedue i tipi di dipendenza provocano alterazioni strutturali, anche se con diverso impatto comportamentale. La farmacodipendenza è un flagello sanitario ed economico per le società industrializzate e fonte di grave disagio e di patologie per chi ne è affetto; colpisce in genere persone giovani durante lo sviluppo e nel periodo fisicamente ed intellettualmente più produttivo. Le politiche messe in atto per contrastare la dipendenza da droghe, che si basano su campagne di informazione e di disincentivazione, non sortiscono di solito risultati consistenti (come per es., le campagne contro il fumo di tabacco). Tra le cause fondamentali per l’instaurarsi e il mantenersi della tossicodipendenza vi sono i fenomeni di tolleranza e sensibilizzazione.

La tolleranza

Si verifica quando una data dose di sostanza, dopo somministrazioni ripetute, produce un effetto minore di quello ottenuto alla prima somministrazione, oppure quando si debbano utilizzare dosi maggiori per ottenere gli effetti iniziali. La tolleranza è un fenomeno comune in farmacologia e si verifica in seguito a molti trattamenti farmacologici e non solo dopo somministrazioni di droghe. Ci sono molti motivi alla base di questo fenomeno.

Tolleranza cinetica. Molte sostanze, endogene o esogene, sono modificate dagli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci, soprattutto gli enzimi che fanno parte della famiglia dei citocromi P450, come il CYP3A4, o il CYP2D6, particolarmente importanti per degradare le sostanze psicotrope. I citocromi P450 sono delle ossidasi, localizzate nel fegato e, in misura minore, nelle cellule intestinali e neuronali. Molti agenti chimici sono capaci di aumentare questi enzimi, effetto che viene denominato induzione e si attua attraverso un aumento della trascrizione dei geni responsabili della sintesi degli enzimi. Un’induzione metabolica comporta che, dopo un trattamento con un farmaco inducente, il farmaco o la droga sarà metabolizzata in quantità maggiore, avrà quindi una emivita minore, rimarrà nell’organismo un tempo più breve e avrà di conseguenza un effetto farmacologico minore. Meccanismi analoghi di regolazione si verificano per quelle proteine, pompe e trasportatori, che sono responsabili dell’entrata e dell’uscita dei farmaci dalla cellula e per la loro escrezione da parte dell’organismo. Un aumento di questi trasportatori significa una minore presenza di farmaco all’interno delle cellule e dei tessuti (in partic. il cervello) e una emivita minore. La tolleranza cinetica può essere crociata, cioè indotta da trattamenti con sostanze diverse che influenzano la cinetica di altre sostanze; per es. i barbiturici o alcuni insetticidi sono dei forti induttori e influenzano la cinetica di se stessi ma anche dell’alcol, delle benzodiazepine e di molte altre sostanze psicotrope; il probenecid non e una sostanza psicotropa ma, inibendo l’escrezione renale di molti psicofarmaci e droghe, ne amplifica gli effetti.

Tolleranza farmacodinamica. Il trattamento cronico con una sostanza agonista recettoriale, cioè stimolatoria, per es. il D9-thc sui recettori CB1, produce una diminuzione dei recettori e la risposta tende quindi ad attenuarsi; un trattamento con una sostanza antagonista recettoriale, cioè inibitorio (come la nicotina ad alte dosi), aumenta viceversa il numero dei recettori e quindi la risposta tende a stabilizzarsi. Analoghi meccanismi di regolazione sono presenti anche per le vie intracellulari di trasduzione del segnale. Questi fenomeni di plasticità possono essere presenti in misura diversa in diverse aree o circuiti dell’SNC. Anche trattamenti cronici con farmaci o droghe possono variare la popolazione dei recettori per i neurotrasmettitori presenti sulla superficie neuronale e nelle sinapsi, aumentandone alcuni e diminuendone altri, modificando la funzionalità dei circuiti nervosi. Per es., la nicotina in un fumatore accanito modifica il numero di alcuni sottotipi di recettori colinergici nicotinici nella via dopamminergica mesolimbica, ma non in altre zone della corteccia e questo porta a un effetto della nicotina nella via del piacere, uno dei motivi della dipendenza, e a un minor effetto su altri circuiti nervosi. Queste azioni complesse sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica portano ad una diminuzione degli effetti di un farmaco o della droga nell’intero organismo dopo trattamenti ripetuti.

Sensibilizzazione

La sensibilizzazione è in qualche modo l’inverso della tolleranza e si verifica quando una data dose di una sostanza, dopo un uso prolungato, produce un effetto maggiore di quello ottenuto alla prima somministrazione. Questo effetto può durare molto a lungo, per es. nel ratto, che vive due anni, anche per un anno. Le droghe che più inducono sensibilizzazione sono le amfetamine e la cocaina. Sembra che questo effetto sia correlato più con la compulsione verso una droga che con il piacere prodotto dalla sua assunzione. Esso è fortemente condizionato dagli stimoli esterni e dallo stress. Il meccanismo va ricondotto in una rimodellazione dei circuiti dell’area mesolimbica, con un’attivazione della via glutammatergica che dalla corteccia prefrontale innerva l’area ventrale segmentale (VTA) stimolandola e aumentando quindi la liberazione di dopammina nel nucleo accumbens e nell’amigdala, le due aree più importanti per lo sviluppo della dipendenza.

Meccanismi della dipendenza

Conoscere i meccanismi che portano alla dipendenza è molto difficile perché sono assai complessi e si deve tener conto sia dei meccanismi cellulari e molecolari sia di quelli comportamentali e sociali (molto più difficili da studiare). Si aggiunga che non sempre gli animali da esperimento nei quali si possono eseguire gli esperimenti mimano le modificazioni che le droghe inducono nell’uomo. Solo recentemente sono stati applicati a questa problematica i sistemi d’immagine non invasiva del cervello, come la fnmr e la pet, ma i risultati sono ancora (2010) a livello iniziale. Le droghe agiscono attraverso modifiche dei recettori per i neurotrasmettitori e in genere si può dire che gli oppioidi (morfina, eroina) interagiscono con i recettori oppioidi M, K, S, i cannabinoidi (marijuana) con i recettori cb1, i sedativi (barbiturici e benzodiazepine) attivando i recettori gabaA, gli allucinogeni (lsd, nmda) stimolando soprattutto la via serotoninergica e gli eccitatori (cocaina, amfetamina) aumentando direttamente la liberazione di dopammina nel nucleo accumbens. Questi dati forniscono un’informazione limitata, se non si conosce in quali circuiti nervosi siano presenti i recettori influenzati e, soprattutto, in quali cellule o sinapsi siano localizzati. In tempi più recenti la via dopamminergica-mesolimbica ha assunto un particolare interesse per spiegare l’effetto di droghe così diverse e con così diverso meccanismo d’azione. Questa connette la vta del mesencefalo con il nucleo accumbens che sta nel sistema limbico, una parte del cervello molto antica che governa le emozioni e il comportamento. Qualsiasi stimolo che aumenti la concentrazione di dopammina in questo nucleo provoca nell’organismo una sensazione di piacere. La vta riceve innervazioni da varie zone del cervello che liberano glutammato, acetilcolina, peptidi oppioidi e endocannabinoidi, essa inoltre è sotto il controllo degli interneuroni gabaergici. Questa rete complessa modula l’attività della vta. Ora tutte le sostanze che provocano dipendenza aumentano la liberazione di dopammina nel nucleo accumbens, anche se con meccanismi e attraverso circuiti diversi. Lo stesso effetto provocano stimoli fisiologici, come l’atto sessuale, o la vista e la degustazione di un buon cibo o l’emozione estetica alla vista di un quadro. Le droghe dunque usurpano un meccanismo normale che rinforza gli stimoli piacevoli, grazie al quale si impara a ripetere l’assunzione della droga: una forma aberrante e patologica di apprendimento.

Fattori che regolano la dipendenza

Oltre alla tolleranza e alla sensibilizzazione, esistono altri fattori in grado di influenzare il livello di dipendenza:

• Natura dei farmaci: quelli che inducono euforia ed eccitazione sono più soggetti a essere abusati in un uso continuato (fenomeno del rinforzo). Inoltre tanto più rapida è l’azione di un farmaco tanto più facile è che instauri dipendenza.

• Rinforzo all’assunzione: dipende dai circuiti stimolati dalla droga, ma è spesso correlato a stimoli ambientali, all’associazione dell’assunzione con determinati riti o gruppi di persone o situazioni comportamentali sociali che possono anticipare per riflesso anche alcuni effetti della droga e indurre alla sua assunzione. tipico è l’esempio del fumo di tabacco legato al lavoro, ai ritmi giornalieri dell’esistenza, alla socializzazione di gruppo.

• Gravità della sindrome da astinenza: è un fattore non sostanziale; per es., la nicotina, che induce una modesta sintomatologia da astinenza, provoca una forte dipendenza.

Rapporto tra abuso e dipendenza

Non tutti gli individui che abusano di droghe diventano dipendenti. Questo fatto è dovuto a fattori genetici, ambientali e ai meccanismi con i quali la droga produce dipendenza. Si può affermare che il 40÷60% della predisposizione alla dipendenza sia di origine genetica, ereditaria o epigenetica, dovuta cioè all’alterazione della espressione genica da fattori ambientali come lo stress. Le variazioni più rilevanti si hanno a livello del metabolismo, delle molecole recettoriali e della sensibilità ai meccanismi di rinforzo. Inoltre le strutture nervose che regolano la ricompensa e la punizione sono sotto il controllo dell’educazione e dell’ambiente sociale, ed è osservazione comune come questi fattori siano importanti per controllare il comportamento e per frenare la propensione naturale verso il piacere. Un altro dato da considerare, che enfatizza la diversità di risposta tra individui, è la propensione all’abuso di droghe da parte di pazienti affetti da malattie neuropsichiatriche; per es. gli schizofrenici, i malati di Alzheimer e di Parkinson fumano tabacco in quantità maggiori e i pazienti con disturbo bordeline della personalità manifestano spiccata propensione all’uso di droghe. I meccanismi della dipendenza sono, quindi, molto diversi e variabili sia negli individui sia per le diverse droghe. Purtroppo gli individui assumono spesso più droghe contemporaneamente, complicando notevolmente il quadro della risposta e della dipendenza. A causa della grande diversità di meccanismi con i quali le droghe procurano dipendenza gli interventi terapeutici non farmacologici, che utilizzano terapie comportamentali di gruppo, devono affrontare separatamente i problemi che nascono dall’uso di droghe diverse, quali alcol, nicotina, oppiacei, stimolanti. Francesco Clementi