docking molecolare

docking molecolare

Tecnica computazionale che permette lo studio dell’interazione tra due molecole. Viene utilizzata, in particolare, per studiare l’interazione delle proteine con altre molecole di interesse biomedico quali acidi nucleici, farmaci, e altre proteine. Docking significa letteralmente attracco, ormeggio; questo termine attribuito alle molecole indica, dunque, il modo in cui esse si agganciano l’una all’altra. Per effettuare il docking tra due molecole occorre conoscerne la struttura tridimensionale: questa può essere ottenuta per via sperimentale tramite cristallografia a raggi X o per risonanza magnetica nucleare (NMR, Nuclear magnetic resonance), oppure può essere costruita teoricamente (ab initio). Per studiare il docking è necessario modellizzare le interazioni fondamentali tra i costituenti atomici delle molecole. Queste interazioni sono approssimate in modo adeguato da potenziali di interazione classici (interazioni elettrostatiche, di volume escluso, nonché intramolecolari). Tali potenziali sono utilizzati anche per studiare l’evoluzione temporale delle molecole. Il docking è possibile grazie alla potenza di calcolo dei computer moderni e allo sviluppo di adeguati algoritmi. Per poter studiare efficacemente le interazioni strutturali tra molecole (in particolare tra proteine e ligandi) si fa anche ricorso a un’analisi statistica: si utilizzano cioè le strutture di proteine e ligandi note sperimentalmente e che possono essere usate come modello (template). A questo fine è stato necessario, in anni recenti, sviluppare grandi database (per es., il Protein data bank) e algoritmi e talvolta linguaggi di programmazione adatti per la ricerca rapida nei database. Nell’ambito delle bioscienze, le proteine sono di gran lunga le molecole più studiate, per l’importanza che ricoprono nei processi biologici. L’interazione tra proteine è però estremamente complessa in quanto sono oggetti flessibili, ossia in grado di assumere nel tempo, grazie alle fluttuazioni termiche, un insieme molto vasto di conformazioni: è proprio questa flessibilità che permette alle proteine di interagire efficacemente tra loro. Dal punto di vista computazionale è tuttavia difficile tenere conto efficacemente del panorama conformazionale. Le tecniche che simulano la dinamica possono infatti accedere a tempi di scala ancora limitati (nanosecondi) e le tecniche di docking fanno riferimento a strutture cristallografiche fisse che sono ottenute in condizioni sperimentali lontane dall’ambiente funzionale. Le strutture NMR hanno il vantaggio di essere ottenute quasi in vivo (ossia con minore impatto della sperimentazione sulla struttura proteica), ma sono difficili da ottenere e hanno risoluzione spaziale inferiore. Nonostante le difficoltà, il docking è estremamente utile per lo studio dell’interazione tra proteine e piccoli ligandi, per es., i farmaci. Esistono apposite tecniche di drug design in cui si progetta una molecola in funzione della struttura cui si dovrà legare per espletare la funzione voluta. Nel considerare la configurazione ottimale del legame tra proteina e ligando, vanno inoltre considerati non solo i caratteri topologici di complementarietà (del tipo chiave-serratura), ma anche il bilancio energetico della configurazione. Questo andrà ottimizzato ricercando lo stato in cui l’energia libera del sistema proteina-ligando sia minima, rendendo il loro legame più probabile, e quindi maggiormente stabile rispetto ad altre configurazioni. Poiché esiste un gran numero di configurazioni possibili nelle interazioni tra molecole, sono stati lanciati numerosi progetti di calcolo distribuito con collaborazioni internazionali per fare uno screening su larga scala delle molecole in grado di interagire con specifiche proteine di interesse biomedico come, per es., quelle legate al virus HIV o all’infezione malarica. Si pensa in questo modo di riuscire a ottimizzare l’efficacia dei farmaci esistenti, nonché a scoprirne di nuovi, diretti verso specifici bersagli terapeutici molecolari.

→ Modelli sperimentali nella ricerca biomedica