EFFETTO PLACEBO E NOCEBO

Effetto placebo e nocebo

Un placebo è una sostanza inerte o un trattamento me­dico senza alcuna proprietà terapeutica, mentre l’effetto placebo, o risposta placebo, è la conseguenza della sua somministrazione. Tale effetto consiste in un cambiamento organico o mentale collegato al significato simbolico attribuito a un evento o a un oggetto in ambito sanitario. È importante sottolineare che l’effetto placebo è dovuto al contesto psicosociale nel quale si trova il pa­ziente sottoposto a terapia ed è costituito da qualsiasi oggetto o persona in relazione con il trattamento, capace di ‘comunicare’ al paziente che si sta effettuando una terapia e che quindi si prevede una riduzione dei sinto­mi nel prossimo futuro. Per misurare l’effetto placebo occorre escludere una serie di fattori che nulla han­no a che fare con l’effetto placebo reale (Benedetti 2008).

Infatti il miglioramento clinico osservato dopo la somministrazione di un placebo (come anche in seguito a qualsiasi terapia) può essere dovuto a fattori del tutto estranei all’effetto placebo reale. La remissione spontanea di un sintomo, per es., è un evento molto comune, ed è necessario escluderla mediante lo studio di un gruppo che non riceve alcun trattamento, il cosiddetto gruppo storia naturale. La differenza fra il gruppo che non è sottoposto ad alcun trattamento e quello che riceve il placebo rappresenta l’effetto placebo reale. Un altro fattore da escludere è la regressione verso la media, un fenomeno statistico dovuto al fatto che i pazienti tendono a ricevere la loro prima valutazione clinica quando un sintomo, come il dolore, o un parametro fisiologico, per es., la glicemia, sono vicini al loro massimo valore, e che tale valore tende a essere minore quando il paziente torna per una seconda valutazione. Anche in questo caso, la riduzione del sintomo non è dovuta al tipo di intervento a cui il paziente può essere stato sottoposto (per es., un placebo). Altri fattori che possono determinare un miglioramento sono l’ambiguità del sintomo stesso (spesso si ha solo un’impressione soggettiva di una sua lieve riduzione), la tendenza del paziente a compiacere il medico, il possibile effetto di concause non identificate, per es. una dieta particolare che il paziente sta seguendo all’insaputa del medico.

Tutto ciò è vero non solo in ambito farmacologico, ma anche per le procedure chirurgiche e le terapie psicologiche. Se questi fattori non vengono esclusi e alcune regole metodologiche fondamentali non sono seguite, si rischia di incorrere nell’errore di confondere altri fenomeni con il vero effetto placebo, o risposta placebo, che è invece un fenomeno psicobiologico in grado di coinvolgere meccanismi molto complessi a livello cerebrale. Anche nell’ambito dello stesso effetto placebo, inoltre, come verrà descritto in seguito, vi sono numerosi altri meccanismi cerebrali che ne costituiscono la base: per es., l’aspettativa del miglioramento clinico, la riduzione dell’ansia, l’apprendimento e la memoria, nonché determinati fattori genetici. Ne consegue che non esiste un solo effetto placebo, ma molti che avvengono con differenti meccanismi e in altrettanto diversi sistemi e apparati dell’organismo.

Modulazione cognitiva ed emotiva del dolore

Tra l’ultima decade del 20° sec. e la prima del 21°, la risposta placebo, e in particolare l’analgesia da placebo, è stata utilizzata come modello per comprendere meglio vari meccanismi cerebrali. In particolare, lo studio dell’effetto placebo si è rivelato molto utile per comprendere la modulazione cognitiva ed emotiva dei sintomi, con particolare riguardo al dolore, e per descrivere i meccanismi neurobiologici, biochimici e cellulari-molecolari di processi cerebrali complessi. È da tempo noto, per es., che l’esperienza globale del dolore varia in base alla situazione in cui si trova il soggetto. Infatti, uno stimolo dolorifico somministrato a un soggetto che si trova in stato di riposo provoca una reazione diversa da quella ottenuta tramite una stimolazione dolorifica applicata in condizioni di stress. Esiste un fenomeno, che va sotto il nome di analgesia da stress, il cui esempio più tipico è rappresentato da un soldato a cui scoppia una granata sotto i piedi, tranciandogli una gamba. Il soldato cercherà come prima cosa di raggiungere la trincea e solo quando sarà al sicuro comincerà a sentire dolore al moncone rimasto. Analogamente, un animale ferito da un predatore cercherà subito di scappare e di raggiungere un rifugio. Solo quando lo avrà raggiunto sentirà dolore e si leccherà la ferita. Il significato evoluzionistico è chiaro: al fine di sopravvivere, in certe situazioni è dannoso sentire dolore; di conseguenza, una situazione di stress è in grado di attivare sistemi inibitori endogeni che bloccano la trasmissione dolorifica. Nell’uomo tale tipo di inibizione avviene mediante l’attivazione di sistemi oppioidi.

Dal momento che diversi fattori psicologici possono influenzare il dolore in modo anche drammatico, questo fatto riveste un significato particolare in ambito clinico. Dolori di uguale intensità possono essere percepiti in maniera diversa a seconda del connotato emotivo che viene loro attribuito: un dolore da cancro che fa prevedere la morte o il peggioramento clinico della malattia è percepito in modo diverso da quello postoperatorio, di pari intensità, poiché in quest’ultimo caso l’individuo ha una prospettiva di guarigione. Oggi è noto che tutti questi meccanismi di modulazione giocano un ruolo fondamentale nell’effetto placebo, il quale ha così assunto un’importanza particolare all’inizio del 21° sec. rispetto agli anni precedenti. Infatti, fino alla fine del 20° sec., il placebo è stato considerato come un metodo di controllo nella sperimentazione clinica, in cui la terapia in fase di valutazione deve essere paragonata a un placebo. Se la terapia sotto test funziona meglio del placebo, vi è una certa sicurezza che sia efficace. Ragionando in questi termini, sia gli sperimentatori medici sia le case farmaceutiche hanno sempre focalizzato la loro attenzione sulla superiorità della terapia rispetto al placebo, senza chiedersi il motivo per il quale i pazienti che ricevono una sostanza priva di azione terapeutica (il placebo), per es. acqua o una zolletta di zucchero, spesso mostrano un miglioramento clinico.

Attualmente, invece, ci si chiede che cosa succede nei pazienti che ricevono un placebo. Naturalmente il miglioramento clinico osservato dopo la sua assunzione non è dovuto né al bicchiere d’acqua né alla zolletta di zucchero, bensì alle suggestioni verbali di miglioramento che vengono fornite al paziente. Tale processo coinvolge una serie di complessi meccanismi psicologici e neurobiologici che solo ora cominciano a essere compresi. In altre parole, lo studio dell’effetto placebo è lo studio del contesto psicosociale intorno alla terapia e dei suoi riflessi sul cervello del paziente. L’effetto placebo è dunque un fenomeno che, al pari di altri, come l’analgesia da stress, aiuta a comprendere come il dolore e ulteriori sintomi vengano modulati da fattori cognitivi ed emotivi.

Trials clinici

Il placebo viene comunemente utilizzato nei trials clinici, i quali servono per testare e validare l’efficacia di una terapia. In tal senso, il placebo viene utilizzato esclusivamente come controllo, senza studiare i suoi meccanismi o cercare di comprenderne il significato. In altre parole, in un trial clinico il placebo è solo un metodo di comparazione. Tale paragone viene fatto fra un gruppo di pazienti che riceve la terapia vera e un altro gruppo che ne riceve una finta, per es. una compressa di zucchero o un’iniezione di acqua distillata. Secondo la procedura in doppio cieco, né lo sperimentatore né i pazienti sanno cosa viene somministrato: potrebbe essere la terapia vera o un placebo. Se la terapia reale produce risultati migliori di quella placebo, può essere considerata efficace.

Da questa breve descrizione si può capire che coloro che effettuano un trial clinico non sono interessati al motivo per il quale i pazienti che ricevono un placebo a volte mostrano un miglioramento clinico. L’unica cosa che conta è che la terapia vera funzioni meglio di una terapia placebo. Come descritto in precedenza, il miglioramento clinico può essere dovuto a numerosi fattori. La trattazione che seguirà non riguarda tutti questi fattori, ma solo quelli dovuti all’influenza del contesto psicosociale sul cervello del paziente, ossia l’effetto placebo reale.

Meccanismi psicologici

La distinzione fra meccanismi psicologici e neurobiologici è certamente da considerarsi artificiale, in quanto i due meccanismi vanno intesi come un continuum di eventi mentali e biologici. In questo contesto gli aspetti psicologici vengono differenziati da quelli biologici sia a scopo descrittivo/didattico sia perché l’approccio psicologico è più mirato alla descrizione degli eventi mentali e del comportamento, mentre l’approccio neurobiologico è volto a comprendere gli eventi biochimici e cellulari che avvengono nel cervello del paziente. Attualmente si conoscono almeno due meccanismi dell’effetto placebo (Benedetti, Mayberg, Wager et al. 2005). Innanzi tutto, l’aspettativa e l’anticipazione della riduzione di un sintomo ne inducono una reale diminuzione attraverso meccanismi cognitivi in cui i lobi frontali giocano un ruolo di primo piano. Aspettarsi un beneficio terapeutico, e quindi un miglioramento clinico, scatena, per es., meccanismi cerebrali di ‘ricompensa’, che permettono cioè di anticipare un evento piacevole, come un premio in denaro o in cibo. In questo caso l’evento piacevole è rappresentato dalla riduzione o scomparsa di un sintomo, per es., il dolore. In secondo luogo, un meccanismo di condizionamento classico, detto anche condizionamento pavloviano, può spiegare in alcuni casi la risposta placebo. La ripetuta associazione fra il contesto intorno al paziente (per es., una siringa o il personale medico) e il principio farmacologico attivo (il farmaco contenuto nella siringa) induce infatti una risposta condizionata, per cui dopo ripetute associazioni la sola vista della siringa o del medico sarà sufficiente a indurre la riduzione del sintomo. Questo è lo stesso meccanismo descritto dal fisiologo Ivan Petrovič Pavlov (1849-1936), in cui la ripetuta associazione fra un campanello e del cibo induceva, a un certo punto, salivazione nel cane al solo suono del campanello. Questi due eventi, l’aspettativa da un lato e il condizionamento dall’altro, non si escludono a vicenda poiché possono entrare in gioco in diverse situazioni. È stato così dimostrato che l’aspettativa riveste un ruolo importante nella risposta placebo dei processi coscienti (dolore e performance motoria), mentre il condizionamento è responsabile della risposta placebo dei processi non coscienti (secrezione di ormoni e risposte immunitarie; cfr. Benedetti, Pollo, Lopiano et al. 2003).

L’aspettativa di beneficio terapeutico può agire anche attraverso altri meccanismi, per es., la riduzione dell’ansia. Se a un paziente viene somministrato un placebo dicendogli che la sua sofferenza diminuirà, l’ansia si riduce e questo può influire sul modo in cui viene percepito un sintomo, come il dolore. Un soggetto meno ansioso percepisce infatti il dolore con minore intensità. Quindi, come ricordato sopra, non esiste un singolo effetto placebo ma molti, con differenti meccanismi. A volte il condizionamento è più importante dell’aspettativa di beneficio terapeutico, altre volte avviene l’opposto, ossia la riduzione dell’ansia gioca un ruolo determinante.

Meccanismi neurobiologici

Per quanto riguarda i meccanismi biologici, la tabella mostra che in diverse condizioni mediche e in differenti sistemi e apparati vi sono molti meccanismi responsabili dell’effetto placebo. Sicuramente, l’analgesia da placebo, ossia la riduzione del dolore, si è rivelata negli ultimi anni il miglior modello per comprendere la neurofarmacologia e la neuroanatomia dell’effetto placebo. Varie linee di ricerca indicano che il contesto intorno a un trattamento analgesico (per es., le suggestioni verbali) attiva i sistemi oppioidi endogeni. Un passo importante nella comprensione di questi meccanismi neurobiologici è stato fatto quando si è osservato che, bloccando le sostanze oppioidi endogene prodotte dal nostro cervello con un antagonista oppioide, il naloxone, l’analgesia da placebo scompare (Benedetti, Mayberg, Wager et al. 2005). È stato poi scoperto che l’analgesia da placebo è dovuta a meccanismi sia oppioidi sia non oppioidi, in relazione alla procedura utilizzata per indurre la risposta placebo. Infatti il naloxone blocca l’analgesia da placebo quando si esegue un precondizionamento con morfina, mentre non si verifica il blocco se il precondizionamento è effettuato con un farmaco non oppioide, per es. il ketorolac.

Allo stato attuale si conosce poco dei meccanismi non oppioidi, mentre si cominciano a capire quelli alla base della risposta placebo oppioide-dipendente. Per es., le risposte placebo possono essere ottenute in parti localizzate del corpo, e sono bloccate dal naloxone, indicando in tal modo un’organizzazione topografica e ordinata dei sistemi oppioidi endogeni. Un’altra linea di ricerca a favore del coinvolgimento degli oppioidi endogeni nell’analgesia da placebo riguarda i farmaci antagonisti della colecistochinina (CCK, CholeCystoKinin). Infatti, sulla base dell’azione antioppioide esercitata dalla CCK, è stato dimostrato che un CCK-antagonista, la proglumide, potenzia la risposta analgesica al placebo. Un’ulteriore conferma del ruolo degli oppioidi endogeni nella risposta placebo è data da pazienti con dolore cronico, i quali mostrano un’aumentata concentrazione di endorfine nel liquor quando rispondono al placebo, mentre nessun cambiamento è presente se non rispondono.

L’identificazione neuroanatomica di questi meccanismi oppioidi è stata ottenuta recentemente me­diante tecniche di neuroimaging. In particolare, è stata descritta l’attivazione di una via discendente inibitoria in seguito alla somministrazione di un placebo (Petrovic, Kalso, Petersson, Ingvar 2002). Tale via comprende regioni cerebrali identificate mediante la tomografia a emissione di positroni (PET, Positron Emission Tomography), che ha mostrato come un farmaco oppioide, il remifentanil, e un placebo attivino le stesse regioni, e in particolare la parte rostrale della corteccia cingolata anteriore (rACC, rostral Anterior Cingulate Cortex) e la corteccia orbitofrontale (OrbC, Orbitofrontal Cortex). Inoltre, in questo studio è stata trovata una covariazione dell’attività di rACC con quella del bulbo rostro-ventro-mediale (RVM) e della sostanza grigia periacqueduttale (PAG, PeriAqueductal Gray matter), suggerendo che tutto il circuito nervoso discendente rACC-PAG-RVM è attivato sia dal remifentanil sia dal placebo. È bene ricordare a tale proposito che sia l’ACC sia la PAG sono ricche di recettori oppioidi. Il coinvolgimento degli oppioidi endogeni nell’analgesia da placebo è anche dimostrato dall’esistenza di una depressione respiratoria dovuta al placebo e bloccata dal naloxone: questo significa che gli oppioidi attivati dal placebo agiscono non solo sui meccanismi del dolore, ma anche sui centri respiratori. Infine, in un recente studio è stato evidenziato che durante l’analgesia da placebo avviene una ridotta attivazione del sistema simpatico beta-adrenergico e del sistema cardiovascolare, effetto ancora una volta bloccato dal naloxone. Tutti questi dati dimostrano dunque che una procedura placebo induce l’attivazione dei sistemi oppioidi endogeni, i quali agiscono non solo sul dolore, ma anche su altri sistemi.

Utilizzando un’altra tecnica di neuroimaging, la risonanza magnetica nucleare funzionale, sono state descritte in dettaglio le regioni cerebrali coinvolte nell’analgesia da placebo (Wager, Rilling, Smith et al. 2004). Infatti, si è potuto dimostrare come l’anticipazione dell’analgesia, indotta dal placebo, attivi la corteccia prefrontale dorsolaterale, la quale inibirebbe la trasmissione del dolore a livello del talamo e dell’insula. La dimostrazione definitiva che in queste aree avviene una liberazione di oppioidi endogeni in seguito a una procedura placebo è stata ottenuta utilizzando tecniche di legame recettoriale in vivo, in cui è possibile osservare e quantificare l’attivazione dei recettori oppioidi in vivo nell’uomo (Zubieta, Bueller, Jackson et al. 2005). Questo approccio ha evidenziato che la somministrazione di un placebo nel dolore sperimentale in soggetti volontari sani induce l’attivazione dei recettori mu degli oppioidi in diverse aree cerebrali, come l’ACC, la PAG e il nucleus accumbens. Oltre ai recettori oppioidi, nel nucleus accumbens vengono attivati anche i recettori per la dopamina, e ciò indica quindi l’alto grado di complessità della risposta placebo (Scott, Stohler, Egnatuk et al. 2008). È bene ricordare che il nucleus accumbens fa parte di quei circuiti nervosi implicati nei meccanismi di ricompensa. Nel caso della risposta placebo, la ricompensa è l’imminente beneficio terapeutico, e ciò attiva gli stessi circuiti cerebrali coinvolti nella ricerca del denaro, delle droghe, del cibo e del sesso.

Oltre i meccanismi del dolore

Come si può vedere, lo studio dell’analgesia da placebo è quello che ha dato i maggiori risultati per comprendere i meccanismi cerebrali di questo complesso fenomeno. Tuttavia, negli ultimi anni sono stati studiati altri sistemi e altre condizioni mediche, rivelando ancora una volta che non si può parlare di un singolo effetto placebo, ma di molti effetti placebo con diversi meccanismi (v. tabella). A questo riguardo il morbo di Parkinson ha fornito dati importanti. Uno studio ha dimostrato che un placebo somministrato a pazienti parkinsoniani attiva la dopamina endogena nella via nigrostriatale, ossia in quella stessa via che è danneggiata nella malattia in questione (de la Fuente-Fernández, Ruth, Sossi et al. 2001). Questo studio ha utilizzato la PET al fine di valutare la competizione fra dopamina endogena e raclopride per i recettori D2/D3, una metodologia che permette di identificare il rilascio di dopamina endogena. Parallelamente a questo studio sono stati analizzati pazienti parkinsoniani ai quali erano stati impiantati due elettrodi nei nuclei subtalamici per la stimolazione cronica terapeutica. In tali pazienti sono state indotte diverse aspettative di miglioramento della performance motoria, utilizzando varie procedure placebo. I risultati hanno dimostrato che un placebo è in grado di modulare gli effetti terapeutici della stimolazione del nucleo subtalamico, suggerendo pertanto la sua capacità di modulare l’eccitabilità neuronale di alcune regioni cerebrali. Inoltre, registrando da singoli neuroni nel paziente parkinsoniano, è stato dimostrato per la prima volta un effetto placebo al loro livello. In altre parole, singoli neuroni del nucleo subtalamico cambiano la loro attività in seguito a somministrazione di un placebo, e tali cambiamenti sono in stretta relazione con la sintomatologia clinica (Benedetti, Colloca, Torre et al. 2004).

Come già accennato sopra a proposito del condizionamento, lo studio del sistema immunitario e del sistema endocrino ha fornito dati importanti per comprendere le risposte placebo derivanti dal condizionamento classico. Per es., dopo ripetute associazioni fra una bevanda dal gusto particolarmente forte e un farmaco immunosoppressore che inibisce le risposte immunitarie, la bevanda è da sola in grado di produrre gli stessi effetti immunosoppressori del farmaco. Analogamente, la ripetuta somministrazione in un determinato contesto di un farmaco che aumenta l’ormone della crescita induce risposte placebo condizionate, nelle quali il solo atto della somministrazione (senza presenza di farmaco) produce un aumento dell’ormone (Benedetti, Pollo, Lopiano et al. 2003).

Altre condizioni patologiche sono state oggetto di studi recenti, tuttavia i meccanismi sono molto meno conosciuti. Un trattamento placebo nella depressione e nell’ansia, per es., influenza l’attività di diverse regioni cerebrali, come la corteccia cingolata e la corteccia orbitofrontale, tuttavia non è del tutto chiaro quali meccanismi siano implicati (Benedetti, Mayberg, Wager et al. 2005). Analogamente, la tossicodipendenza è stata studiata con tecniche di bioimaging, ma esistono comunque pochi studi in questo ambito. Vale però la pena ricordare che l’aspettativa gioca un ruolo importante nell’assunzione delle droghe: se viene somministrata un’amfetamina a un tossicodipendente dicendogli che è un’amfetamina, gli effetti sul suo comportamento e le risposte cerebrali sono di gran lunga maggiori rispetto a quando gli si dice che si tratta di un placebo. In altre parole, mentre nel primo caso il tossicodipendente si aspetta un effetto, nel secondo caso non si aspetta alcunché. Quindi l’effetto farmacologico di una droga è rafforzato dall’aspettativa.

Alcune varianti genetiche sono correlate con la risposta placebo, sebbene le ricerche in questa direzione siano ancora scarse, a causa della complessità dell’approccio metodologico e del disegno sperimentale da definire. Nell’ansia sociale, i portatori dell’allele l (long) del gene per il trasportatore della serotonina (5-HTTLPR, 5-HydroxyTryptamine-Transporter-Linked Promoter Region) e i portatori dell’allele G della triptofano idrossilasi 2 (TPH2, TryptoPhan Hydroxylase 2) rispondono bene a un placebo, il quale induce anche una riduzione dell’attività in una regione cerebrale responsabile dell’ansia sociale, l’amigdala. Al contrario, i portatori dell’allele s (short) per il 5-HTTLPR e dell’allele T per la TPH2 non mostrano questa risposta (Furmark, Appel, Henningsson et al. 2008). Appare quindi evidente come alcune varianti genetiche di determinati neurotrasmettitori cerebrali, come la serotonina, influenzino le risposte placebo attraverso la differente modulazione di regioni cerebrali specifiche.

Effetto nocebo

L’effetto placebo può andare anche in direzione opposta. Se per es., il soggetto si aspetta l’incremento di un sintomo, questo può verificarsi realmente. In tal caso, si parla di effetto nocebo. Quest’ultimo è stato dimostrato in numerose condizioni, come il dolore e la performance motoria. I processi alla base dell’effetto nocebo sono praticamente gli stessi dell’effetto placebo, solo che vanno in direzione opposta: possono essere coinvolti meccanismi di aspettativa o condizionamento. Poco si sa sulle sue basi neurobiologiche, considerati gli inerenti problemi etici. Infatti, al fine di studiare l’effetto nocebo è necessario indurre aspettative negative, come effettuare, per es., una procedura che secondo il soggetto produrrà un aumento del dolore. In altre parole, una procedura nocebo induce stress nei soggetti che si sottopongono a essa, quindi è eticamente possibile indurre una risposta nocebo solo in condizioni particolari, per es., in soggetti volontari sani ma non in pazienti.

L’effetto nocebo riveste un’importanza particolare nella nostra società poiché è presente nella routine quotidiana, senza tuttavia che ce ne rendiamo conto. Un esempio è rappresentato dai messaggi lanciati dai mezzi di comunicazione di massa, come la televisione, la radio e i giornali, riguardo ai pericoli e ai danni per la salute. Spesso questi messaggi sono falsi o esagerati, eppure inducono aspettative negative in coloro che li ricevono. Alcuni studi recenti hanno dimostrato che certi disturbi, come la cefalea, spesso imputati alle radiofrequenze dei telefoni cellulari, non sono altro che effetti psicologici, cioè effetti nocebo. Il solo credere che un telefono cellulare possa produrre danni alla salute spesso può provocare l’insorgenza di sintomi di diversa natura. Analogamente, gli effetti collaterali dei farmaci, descritti nel foglio della confezione (il cosiddetto bugiardino), spesso sono solo effetti nocebo: leggere che un farmaco può indurre nausea, in alcuni soggetti può provocarla realmente. Una diagnosi negativa può sortire lo stesso effetto: infatti il paziente presenterà una sintomatologia più severa per il solo motivo che si aspetta un peggioramento della sua situazione. L’effetto nocebo è stato studiato dal punto di vista antropologico in quelle società in cui vengono effettuate pratiche magiche e religiose. Un esempio eclatante è la magia vodù, in cui un estremo stress psicologico può portare a una situazione di una certa gravità, come l’arresto cardiaco. Alcune procedure, come il puntare un oggetto contro una persona facendole credere in un suo effetto negativo, possono provocare situazioni di stress estremo.

Quello che conosciamo oggi sui meccanismi dell’effetto nocebo si basa essenzialmente su studi farmacologici e di bioimaging. Un meccanismo importante è sicuramente l’ansia anticipatoria, cioè quella forma di ansia che precede l’arrivo di una situazione di stress. Il caso tipico è quando ci si aspetta la comparsa di un dolore intenso. In alcune situazioni, è possibile prevenire una risposta nocebo mediante l’uso di ansiolitici, come le benzodiazepine, il che dimostra il coinvolgimento dell’ansia anticipatoria. Recentemente si è visto come questo tipo di ansia induca l’attivazione nel cervello di colecistochinina, la quale produce a sua volta un effetto amplificante sul dolore. Questo effetto va sotto il nome di iperalgesia da nocebo: quando il soggetto si aspetta la comparsa di un dolore intenso, la sua ansia attiva la CCK che aumenta la percezione del dolore. Il risultato è la comparsa di dolore, anche se non è presente alcuno stimolo dolorifico (Benedetti, Amanzio, Vighetti, Asteggiano 2006).

Durante la fase di ansia anticipatoria, vengono attivate diverse regioni cerebrali, e questo ha permesso di comprendere meglio i meccanismi dell’ansia. Inoltre, durante l’iperalgesia da nocebo, ossia uno stato di dolore in assenza di stimoli dolorifici o con stimoli dolorifici di bassa intensità, le aree cerebrali di percezione del dolore si attivano con maggiore intensità. Perciò l’effetto nocebo rappresenta un ottimo modello per comprendere sia i meccanismi dell’ansia sia in che modo l’ansia influenzi la percezione di diversi sintomi, come il dolore. Nel nucleus accumbens è stato individuato un altro neurotrasmettitore coinvolto nell’iperalgesia da nocebo, ossia la dopamina. È stato infatti dimostrato che nel suddetto nucleo, mentre si ha un’attivazione della dopamina durante l’analgesia da placebo, questo neurotrasmettitore subisce una deattivazione durante l’iperalgesia da nocebo (Scott, Stohler, Egnatuk et al. 2008). La partecipazione di più neurotrasmettitori, la CCK e la dopamina, nell’effetto nocebo dimostra l’alta complessità del fenomeno.

Contesto psicosociale e terapia

Fino a questo momento la componente placebo di un trattamento medico è stata studiata somministrando nient’altro che una terapia finta, un placebo appunto, al fine di escludere l’effetto specifico della terapia stessa. È possibile cambiare questo approccio sperimentale in senso diametralmente opposto, ovvero eliminando la componente placebo e mantenendo l’effetto specifico di una terapia (Colloca, Lopiano, Lanotte, Benedetti 2004). In questo modo una terapia, per es. farmacologica, è somministrata all’insaputa del paziente, cioè in maniera inaspettata. Se si paragona l’effetto del farmaco assunto inconsapevolmente con quello ottenuto mediante la somministrazione in piena consapevolezza del paziente, l’efficacia del farmaco nascosto è minore. Tale meccanismo è stato dettagliatamente descritto per diversi antidolorifici di uso comune, come la morfina, la buprenorfina, il tramadolo, il ketorolac, il metamizolo. In altre parole, una terapia somministrata di nascosto è meno efficace di una terapia resa esplicita.

La differenza fra la somministrazione nascosta, in cui il paziente non ha alcuna aspettativa di beneficio terapeutico, e quella palese, in cui il paziente si aspetta un effetto terapeutico, rappresenta la componente placebo (ossia psicologica) della terapia, anche se non è stato somministrato alcun placebo. Ovviamente, maggiore è la differenza, maggiore è la componente placebo e minore è l’effetto del farmaco. Un farmaco, per es., può essere efficace se assunto consapevolmente, ma del tutto inefficace se somministrato di nascosto. In questo caso la differenza è enorme e rivela che il farmaco di per sé è del tutto inefficace e che la sua somministrazione nella consapevolezza del paziente produce solo un effetto placebo. Al contrario, se non vi è alcuna differenza fra somministrazione esplicita e nascosta, il farmaco risulta efficace. In altre parole, se un farmaco (o qualsiasi altro trattamento medico) è veramente efficace, non dovrebbe fare alcuna differenza somministrarlo al paziente che sa di riceverlo oppure a sua insaputa.

Queste osservazioni sono importanti per diversi motivi: a) la somministrazione nascosta di una terapia evidenzia come la componente placebo sia presente anche in assenza di somministrazione di un placebo; b) appare chiaro come la componente placebo non sia altro che l’elemento psicosociale intorno al paziente: quando il paziente non sa di ricevere qualcosa, e quindi non si aspetta nulla, l’effetto del farmaco risulta minore; c) l’effetto di un farmaco somministrato di nascosto rappresenta il reale effetto farmacodinamico della sostanza iniettata, senza la ‘contaminazione’ della componente psicologica; d) dal punto di vista strettamente etico, è possibile testare l’efficacia di una terapia senza la somministrazione di alcun placebo, in accordo con la Dichiarazione di Helsinki del 1964, sviluppata dalla World medical association (WMA). Sebbene questo si possa fare solo in alcune circostanze e per alcune terapie, vale la pena di sviluppare nuovi trials clinici dove la somministrazione nascosta viene sostituita al placebo. Al fine di superare il problema etico della somministrazione all’insaputa del paziente, a questo viene detto che riceverà una terapia, ma senza specificare quando. In tal modo, il paziente può dare il suo totale consenso informato (Colloca, Lopiano, Lanotte, Benedetti 2004).

Implicazioni cliniche

Un’importante implicazione clinica dei meccanismi dell’effetto placebo riguarda la possibilità di sfruttare l’aspettativa e il condizionamento a vantaggio del paziente. Una delle applicazioni più promettenti è rappresentata dall’uso alternato di un placebo e di un farmaco al fine di ridurre l’assunzione di quest’ultimo. Questo approccio è particolarmente utile nel caso di farmaci, come i narcotici, il cui sovradosaggio può essere dannoso. Uno studio recente ha dimostrato che il consumo di buprenorfina, un narcotico analgesico, può essere ridotto di circa il 30% nel dolore postoperatorio se si somministra simultaneamente un placebo. Una seconda implicazione clinica riguarda i pazienti con deficit cognitivo, come avviene, per es., nella demenza di Alzheimer. È stato recentemente dimostrato che in questi pazienti i meccanismi di aspettativa presenti nei lobi frontali sono ridotti o del tutto assenti. Infatti, la misurazione della componente placebo ha mostrato che l’effetto placebo, e quindi la componente psicologica, può essere del tutto assente, con la conseguente riduzione dell’efficacia di un trattamento analgesico. Nei pazienti dementi, dunque, bisogna considerare la possibilità di rivedere le terapie analgesiche al fine di compensare la perdita dell’effetto psicologico di una terapia.

Lo studio dell’effetto placebo è anche fondamentale per meglio comprendere quei meccanismi alla base della relazione medico-paziente. L’approccio medico moderno si basa su una medicina centrata sul paziente secondo la quale, accanto ai fattori biochimici/molecolari della malattia, esistono importanti influenze psicologiche sia sulla fisiopatologia delle malattie sia sul loro trattamento. Il modello biopsicosociale prende in considerazione appunto questi fattori (biologici, psicologici e sociali), come elementi determinanti nell’insorgenza di molte patologie e nell’interazione del paziente con il terapeuta. La comprensione dei meccanismi sia psicologici sia biologici dell’effetto placebo ha dato un’ulteriore spinta all’approccio biopsicosociale. In altre parole, non è sufficiente curare una malattia, ma è necessario parallelamente prendersi cura del paziente dal punto di vista psicologico. Questo modo di pensare ha dato origine a una vera e propria neurobiologia dell’interazione medico-paziente, in cui il cervello di quest’ultimo subisce cambiamenti plastici durante questa complessa interazione sociale (Benedetti 2010).

Il placebo nello sport

La somministrazione di un placebo può indurre anche un aumento della performance fisica, con un’immediata ricaduta nello sport. È possibile, per es., effettuare un condizionamento farmacologico con morfina nella fase di allenamento di una competizione, e poi sostituire alla morfina un placebo il giorno della gara, ma senza comunicare questa variazione all’atleta. Con tale procedura, un placebo mima gli effetti della morfina somministrata nei giorni precedenti, con il conseguente incremento della tolleranza al dolore. È evidente che in tal caso il problema etico è cruciale poiché un placebo non è rilevabile a un test antidoping. Tale problema etico non è stato risolto, poiché queste procedure di condizionamento farmacologico nello sport sono molto recenti. Comunque, a parte questo, l’effetto placebo nello sport sembra avere un’importanza fondamentale. Infatti, la componente psicologica gioca un ruolo essenziale nella performance fisica. Molte sostanze ritenute ergogeniche inducono in realtà solo un effetto placebo, in cui il semplice fatto di aspettarsi un incremento della performance mentale e fisica ha effetti reali sul cervello e sul sistema motorio.

Conclusioni

In passato, il termine placebo ha sempre avuto una connotazione negativa, proprio perché considerato un artefatto difficile da controllare nella ricerca clinica. Attualmente l’effetto placebo è oggetto di intensa ricerca scientifica al fine di comprenderne i diversi aspetti: a) l’effetto placebo non è altro che l’effetto del contesto psicosociale sul cervello del paziente; questo contesto ha talvolta un grande impatto su diverse funzioni fisiologiche e sulla risposta a diverse terapie; b) si cominciano a comprendere i complessi meccanismi cerebrali alla base dell’effetto placebo, e questo permetterà di chiarire meglio la relazione mente-cervello-corpo e l’interazione terapeuta-paziente; c) si può iniziare a pensare di sviluppare protocolli terapeutici in cui il farmaco e il placebo vengano somministrati in maniera alternata, al fine di evitare il sovradosaggio di farmaci dannosi; d) la perdita delle funzioni cognitive, e quindi della componente placebo di una terapia, può determinare la riduzione dell’efficacia della stessa; è bene dunque considerare una revisione di diverse terapie al fine di compensare la perdita dei meccanismi connessi con l’effetto placebo; e) i concetti alla base dell’effetto placebo possono essere applicati alla vita sociale di tutti i giorni, e questo aiuterà a meglio comprendere la psicologia e la biologia dell’essere umano.

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