farmacoresistenza

farmacoresistenza

Riduzione dell’efficacia terapeutica di un farmaco. Il termine viene prevalentemente riferito alla terapia antinfettiva ed antitumorale. In altri ambiti farmaco-terapeutici viene, invece, utilizzato il termine tolleranza. La f. si può distinguere in f. intrinseca, quando fin dall’inizio le cellule non si mostrano sensibili all’azione del farmaco, e in f. acquisita, quando le cellule sono all’inizio sensibili, ma diventano resistenti dopo un periodo di terapia. Uno dei meccanismi di f. più significativi è quello denominato farmacoresistenza multipla (MDR, MultiDrug Resistance), che rappresenta una delle principali cause nell’indurre chemio-resistenza nelle cellule tumorali.

Tolleranza

È la diminuzione della risposta a un farmaco dopo esposizione continuata, ossia la necessità di somministrare dosi sempre maggiori per ottenere lo stesso effetto. La tolleranza a diversi effetti di un determinato farmaco può variare. Per es., si instaura rapida tolleranza agli effetti sedativi delle benzodiazepine, ma non a quelli ansiolitici. Alcune sostanze possono indurre tolleranza agli effetti di altre: si parla in tal caso di tolleranza crociata (per es., alcol e benzodiazepine). Si hanno sostanzialmente due tipi di tolleranza: farmacocinetica e farmacodinamica. La prima consiste in un aumento del metabolismo a seguito di somministrazioni ripetute e dipende principalmente da meccanismi di induzione degli enzimi responsabili del metabolismo del farmaco, quali quelli della famiglia del citocromo P450. La tolleranza farmacodinamica dipende da una serie di meccanismi messi in atto dall’organismo per compensare gli effetti derivanti dalla presenza continuativa del farmaco. Questi adattamenti possono dipendere dall’attivazione di interi sistemi fisiologici o avvenire a livello sinaptico (per es., modificazioni del numero o della sensibilità dei recettori a seguito dell’esposizione). Così, la somministrazione ripetuta di un farmaco agonista diretto, o che agisce tramite il rilascio di un trasmettitore, causa come meccanismo compensatorio la diminuzione della sensibilità dei recettori. La tolleranza è reversibile con l’interruzione dell’esposizione e la sensibilità ai diversi effetti può instaurarsi nuovamente con diverse tempistiche.

Farmacoresistenza multipla

La MDR riguarda l’aumentato efflusso extracellulare del farmaco dovuto all’espressione di proteine specifiche, come la glicoproteina P (P-gP) e la proteina MRP-1 (Multidrug Resistance-associated Protein 1). Esse sono in grado di estrudere attivamente i farmaci dalla cellula contro un elevato gradiente di concentrazione. Questo meccanismo è alla base della resistenza contemporanea nei confronti di classi diverse di farmaci antineoplastici non strutturalmente correlati tra loro e con differente meccanismo d’azione. I primi inibitori delle molecole di trasporto responsabili della MDR (verapamil, ciclosporina), non erano sufficientemente attivi e causavano importanti effetti secondari. Gli inibitori sviluppati successivamente si sono mostrati poco efficaci a livello clinico, anche se si stanno attivamente studiando, per alcune forme di neoplasie in fase avanzata, inibitori molto specifici e potenti.