fibrosi cistica
fibrosi cistica
Malattia ereditaria a carattere recessivo, caratterizzata da alterata attività secretoria di alcune ghiandole esocrine, i cui secreti presentano densità e viscosità eccessive. Viene anche detta mucoviscidosi. È la più comune malattia ereditaria nella popolazione europea: la frequenza è di 1 caso su 800 nati e ca. 1 individuo su 25 ne è portatore (eterozigote). In Italia nascono ca. 250 bambini all’anno affetti da fibrosi cistica. Nonostante l’alta frequenza della mutazione, e sebbene vi fossero prove che il difetto dovesse essere ascritto a un’anomalia nel trasporto degli ioni attraverso la membrana cellulare, fino alla metà degli anni Ottanta del secolo scorso non si conoscevano né la localizzazione del gene, né il prodotto genico difettivo negli individui affetti. L’identificazione del gene che causa la malattia è avvenuta nel 1985, ma soltanto dopo molti anni di lavoro, e il coinvolgimento di numerosi laboratori, è stato localizzato il gene CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) sul cromosoma 7 e clonato sia da individui normali, sia da individui affetti. Una volta identificato il gene, l’analisi della sua sequenza di DNA ha mostrato anche quali sono le mutazioni che possono determinare le varie forme di diversa gravità della fibrosi cistica. Nei pazienti che presentano la forma più grave, la mutazione più comune è una delezione di tre paia di basi consecutive chiamata ΔF508. Negli anni successivi alla clonazione del gene sono state individuate ca. 500 mutazioni. Molte sono mutazioni dette private, individuate cioè solo in una famiglia, e in molti casi non è certo che siano patogene; in alcuni casi si può solo dire che sono varianti alleliche del gene CFTR. Conosciuta la sequenza del DNA del gene, è stato possibile dedurre la sequenza amminoacidica della proteina da esso codificata e predire la sua possibile struttura tridimensionale. La proteina CFTR è costituita da 1480 amminoacidi e attraversa due volte la membrana cellulare con due domini idrofobici. Nella porzione citoplasmatica della molecola vi sono due regioni, dette NBF (Nucleotide binding fold), che legano molecole di ATP. La porzione centrale della molecola intracitoplasmatica contiene siti che possono essere fosforilati. La mutazione genica più frequente (ΔF508) determina una delezione della fenilalanina nel dominio NBF, localizzato all’estremità amminica della proteina. Le altre numerose mutazioni trovate in diversi siti del gene, oltre a spiegare, in parte, i motivi del diverso grado di gravità della malattia nei pazienti affetti, permettono di analizzare le funzioni dei diversi domini della proteina. L’analisi comparativa delle sequenze amminoacidiche della proteina con le sequenze di altre proteine note (depositate in banche dati) ha dimostrato che CFTR è omologa a una vasta famiglia di proteine che costituiscono dei canali nella membrana cellulare, coinvolti nel trasporto attivo di sostanze. Nella mucoviscidosi, infatti, sono alterati i canali del trasporto degli ioni Cl− attraverso la superficie delle cellule degli epiteli ghiandolari; questo trasporto difettoso determina una diminuita secrezione di liquidi e di conseguenza il muco, che normalmente riveste le vie respiratorie, il dotto pancreatico e il tratto intestinale, risulta deidratato e tende a ostruire le vie di passaggio. La presenza di muco denso nei polmoni predispone, inoltre, a infezioni croniche. (*)