loci imprinted
loci imprinted
Loci omologhi che hanno subito l’effetto di modificazioni epigenetiche specifiche (imprinting genomico) per la linea germinale quando i cromosomi parentali segregano nei gameti. L’espressione dei geni imprinted corrispondenti dipende dal genitore d’origine; alcuni sono espressi se ereditati dal padre, altri se ereditati dalla madre. L’altro allele parentale viene mantenuto in uno stato in parte represso mediante la metilazione del DNA. Prove convincenti dell’imprinting genomico derivano dagli studi delle prime fasi di sviluppo degli embrioni murini. Nelle cellule uovo fecondate di topo si può rimuovere uno dei due pronuclei, per es., quello paterno, e se ne può inserire un altro di origine materna. Si formano così embrioni con genomi solo materni, detti ginogenetici, che si accrescono più o meno regolarmente per un certo tempo senza sviluppare però le strutture extraembrionali. Se sono presenti invece due genomi paterni, l’embrione (androgenetico) non si forma. Dal momento che nessuna di queste situazioni è compatibile con uno sviluppo embrionale e fetale normale, risulta evidente che i due genomi danno contributi necessari e funzionalmente distinti all’embriogenesi. Due condizioni patologiche confermano come l’assenza di geni di uno dei due genitori non permetta uno sviluppo normale: la mola idatiforme, tumore placentale umano dovuto alla presenza di due corredi cromosomici paterni, senza contributo materno; i teratomi ovarici, tumori benigni che contengono tessuti ben differenziati e derivano da cellule che presentano solo cromosomi materni. Numerose evidenze dimostrano che l’espressione differenziale dei geni nel fenomeno dell’imprinting è collegata alla metilazione del DNA, causa di inattivazione della trascrizione durante la gametogenesi maschile e femminile. L’imprinting condiziona l’espressione di geni anche nel genoma umano: le maggiori differenze cliniche si notano nelle due sindromi ereditarie note come sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman. Nella sindrome di Prader-Willi, caratterizzata da obesità, bassa statura, ipogonadismo, ritardo mentale e ipotonia, si osserva frequentemente una delezione di un tratto del braccio lungo del cromosoma 15. Il cromosoma 15 deleto è ereditato dal padre, pertanto l’individuo affetto dalla malattia ha, per quel tratto di cromosoma, informazioni genetiche esclusivamente materne. È stato dimostrato che, se la delezione dello stesso tratto di cromosoma 15 è ereditata dalla madre, i pazienti presentano invece la sindrome di Angelman, completamente diversa dalla precedente, caratterizzata da movimenti atassici, simmetrici e ripetitivi, attacchi convulsivi e accessi improvvisi di risa. Questo suggerisce l’esistenza di due geni, l’uno con espressione paterna e l’altro materna, che codificano distinte funzioni.