modelli di differenziamento neuronale

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differenziamento neuronale

Modelli di differenziamento neuronale

I neuroni del moscerino Drosophila melanogaster prendono origine da una regione dell’ectoderma detta regione proneurale. L’indirizzamento di una cellula ectodermica verso un destino differenziativo neuronale è deciso da un gioco di interazioni molecolari tra cellule ectodermiche adiacenti, che coinvolge le proteine di membrana Delta e Notch: Delta agisce da ligando e attivatore di Notch, Notch agisce da recettore e repressore della produzione di Delta. Inizialmente, tutte le cellule della regione proneurale esprimono entrambe le proteine. Se una cellula (cellula A) esprime Delta in quantità leggermente maggiori rispetto alla cellula vicina (cellula B), l’attivazione di Notch nella cellula B da parte del fattore Delta della cellula A prevarrà, innescando una cascata di trasduzione del segnale che, attraverso numerosi passaggi molecolari ‒ tra cui anche l’attivazione del fattore di trascrizione Su(H) (soppressore di hairless) ‒ portano in ultima analisi a un decremento nell’espressione di Delta da parte della cellula B. La ridotta espressione di Delta nella cellula B porterà, a sua volta, a una ridotta attivazione di Notch nella cellula A e, con essa, all’aumento della produzione di Delta. Il risultato netto è che Delta tenderà ad aumentare nella cellula A, mentre Notch tenderà ad aumentare nella cellula B. In questo modo, piccole differenze iniziali nell’attivazione di Delta e Notch vengono amplificate, influenzando il destino cellulare. La cellula in cui prevale Delta per repressione di Notch si differenzia in senso neuronale, mentre la cellula in cui Delta viene represso a causa del prevalere di Notch non darà origine a un neurone. L’attività di Notch è anche regolata da un fattore citoplasmatico denominato Numb, che si lega al dominio intracellulare del recettore e ne reprime la funzione. Durante la divisione mitotica di una cellula progenitrice neurale, Numb non si ripartisce in modo simmetrico nelle due cellule figlie, ma viene interamente ereditato da una sola delle due. La cellula che eredita Numb va incontro alla inattivazione di Notch e, conseguentemente, a un aumento dei livelli di Delta. Un sistema analogo e attivo anche nei vertebrati. Nei precursori del tubo neurale della rana Xenopus laevis, l’attivazione di Delta indirizza il differenziamento in senso neuronale, l’attivazione di Notch in senso gliale.

Fattori estrinseci e differenziamento neuronale

Mentre Delta, Notch e Numb agiscono da fattori intrinseci che regolano il differenziamento cellulare sulla base di un programma interno, in altri sistemi le molecole presenti nell’ambiente extracellulare (fattori estrinseci) hanno un ruolo chiave nei processi differenziativi. Un esempio dell’importanza dei fattori estrinseci nel sistema nervoso simpatico è dato dai neuroni che innervano le ghiandole sudoripare delle zampe posteriori del ratto. Questi neuroni inizialmente producono solamente noradrenalina, una caratteristica intrinseca di tutto il sistema nervoso simpatico, poi attraversano uno stadio in cui producono sia noradrenalina sia acetilcolina e infine, sotto l’influenza del fattore di inibizione della leucemia (LIF) e di CNTF (due membri della classe di citochine dell’interleuchina 6), passano al fenotipo finale con la produzione di sola acetilcolina. Anche il differenziamento delle cellule multipotenti della cresta neurale è diretto dall’interazione con fattori molecolari periferici presenti nella sede verso cui esse migrano e in cui si localizzano. Gli esperimenti condotti da Nicole Le Douarin nella seconda meta del Novecento consentirono per la prima volta di seguire il destino differenziativo di cellule della cresta neurale di quaglia trapiantate nel pollo, sulla base di differenze nella condensazione della cromatina tra le due specie. I dati di Le Douarin hanno dimostrato che le cellule della cresta neurale derivanti da un certa posizione lungo l’asse rostrocaudale del tubo neurale danno origine a tipi cellulari specifici; se però le cellule di una certa regione (per es., rostrale) vengono trapiantate in un altra zona (per es., nella regione caudale), il loro destino differenziativo si riprogramma e diviene quello corrispondente alla regione ospite, e non più quello dell’area da cui le cellule sono state espiantate. La popolazione di cellule della cresta neurale che migra ventralmente si differenzia nei gangli del sistema nervoso autonomo sotto l’azione di segnali appartenenti alla classe delle proteine BMP (Bone Morphogenetic Proteins).

Ruolo del fattore di crescita gliale

Le prime cellule della cresta neurale a differenziarsi in neuroni del sistema nervoso autonomo producono ed esprimono sulla loro membrana il fattore di crescita gliale (GGF), che agisce sulle cellule vicine prevenendo il differenziamento in senso neuronale e avviandole invece lungo una via di differenziamento gliale. L’espressione di GGF nelle cellule nervose già differenziate agisce quindi da sistema di controllo per il differenziamento di un numero equilibrato di neuroni e di cellule di Schwann (le cellule della glia del sistema nervoso periferico) all’interno dei gangli. Nel sistema nervoso centrale, il differenziamento degli oligodendrociti (cellule della glia che provvedono alla mielinizzazione degli assoni) dipende dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), che alimenta i cicli di divisione necessari per aumentare il numero dei progenitori degli oligodendrotici. Il differenziamento degli astrociti (cellule della glia con funzione di supporto trofico e coinvolte nella modulazione del passaggio di informazione tra i neuroni) dipende invece dal fattore neurotrofico ciliare (CNTF).

Alessandro Sale