NEUROBIOLOGIA

NEUROBIOLOGIA

La n. è la branca specialistica della biologia relativa allo studio del sistema nervoso. Come indicato dal termine stesso, la n. ruota intorno allo studio dell'unità fondamentale del sistema nervoso, la cellula nervosa o neurone, rivolgendosi all'indagine dei meccanismi mediante i quali i neuroni nascono, si sviluppano, si organizzano, funzionano, invecchiano e muoiono. Secondo la definizione di G.M. Shepherd (1988), la n. è "lo studio dell'organizzazione molecolare della cellula nervosa e dei modi in cui le cellule nervose sono organizzate, attraverso le sinapsi, in circuiti funzionali che elaborano le informazioni e mediano il comportamento".

La storia della n., paragonata a quella di altri settori delle scienze biologiche, è molto recente. Soprattutto intendendo la n. come studio integrato e multidisciplinare del sistema nervoso, essa ha avuto uno sviluppo autonomo e una cospicua espansione solo negli ultimi vent'anni. Tale sviluppo è stato sostanzialmente determinato dalla messa a punto e dall'utilizzazione di nuovi strumenti e metodologie sperimentali, quali le tecniche di registrazione dell'attività neurale con microelettrodi e intracellulare (v. nervoso, sistema: Neurofisiologia generale; psicobiologia, in questa Appendice e in App. IV, iii, p. 86), o la microscopia elettronica. L'allestimento di tali metodologie, unitamente allo sviluppo della neurochimica e alla più recente esplosione delle tecniche di biologia molecolare, ha consentito di raccogliere una messe di nuovi dati, con un continuo e costante stimolo alla ricerca neurobiologica.

Ma anche lo studio del sistema nervoso in senso lato ha una storia relativamente recente. Il termine stesso di ''neurone'' è stato coniato solo cent'anni fa (nel 1892, dall'anatomico W. Waldeyer), mentre infuriava un'accesa polemica sull'esistenza stessa di singoli elementi cellulari neurali. L'opinione corrente (sostenuta con convinzione anche nei decenni successivi da insigni studiosi) era che il sistema nervoso fosse costituito da una rete (secondo la teoria denominata per l'appunto ''reticolarismo''), un sincizio senza soluzione di continuo. A partire dal 1873, il metodo di impregnazione all'argento (la ''reazione nera'' descritta da C. Golgi) ha consentito di rivelare l'intima struttura del sistema nervoso. Con il metodo di Golgi si ottiene, infatti, l'impregnazione completa, in modo casuale, di singoli elementi neuronali, incluse le loro diramazioni. Tale metodo, applicato con straordinaria sistematicità allo studio dell'intero sistema nervoso da S. Ramón y Cajal, ha consentito a questo studioso di sostenere la teoria che proponeva l'esistenza del neurone come entità cellulare indipendente dal punto di vista strutturale, funzionale ed embriologico. Con la sua opera monumentale (Histologie du système nerveux de l'homme et des vertébrés, 1911), Cajal, uno dei padri fondatori della n. moderna, ha minutamente descritto la struttura del sistema nervoso. Nel 1897, il fisiologo C. Sherrington ha dato il nome di sinapsi alla ''connessione speciale'' fra una cellula nervosa e l'altra. Negli anni Venti sono state identificate (da J. N. Langley, O. Loewi, H. H. Dale e altri) le sostanze chimiche, i neurotrasmettitori, che mediano il passaggio del segnale nervoso a livello sinaptico. Negli anni Cinquanta A. L. Hodgkin, A. F. Huxley, B. Katz e J. C. Eccles hanno registrato i segnali elettrici con microelettrodi e la microscopia elettronica ha consentito di visualizzare le sinapsi e di indagare l'ultrastruttura del sistema nervoso. Si sviluppa così la n. cellulare e si assiste, negli ultimi vent'anni, ai grandi progressi della n. molecolare. La recente introduzione di metodiche di neuroradiologia e delle relative apparecchiature (quali la risonanza magnetica nucleare e la tomografia a emissione di positroni) ha consentito l'acquisizione di metodi di indagine in vivo del cervello umano, determinando formidabili progressi nella diagnostica neurologica.

Il neurone si distingue da tutti gli altri elementi cellulari del nostro organismo per la sua capacità di ricevere, trasmettere, elaborare e memorizzare delle informazioni (Calissano 1992). Gli scambi di informazioni fra cellule, e fra l'ambiente intracellulare e quello extracellulare, sono essenziali per la sopravvivenza e lo svolgimento delle funzioni di tutte le cellule. Tuttavia i neuroni, date le caratteristiche di eccitabilità delle loro membrane e le peculiarità strutturali dei loro prolungamenti (i dendriti e l'assone), sono dotati di codici di comunicazione unici: la capacità di trasmettere impulsi tramite modificazioni dei potenziali elettrici di membrana e di effettuare il trasporto di sostanze lungo i loro prolungamenti e, in particolare, lungo l'assone. Il trasporto assonale si svolge in senso bidirezionale, dal centro, rappresentato dal corpo cellulare, alla periferia, rappresentata dai terminali sinaptici e dal bersaglio postsinaptico, e viceversa, consentendo uno scambio continuo di informazioni attraverso trasferimenti di molecole. All'estremità sinaptica, inoltre, i terminali sono caratterizzati da proprietà che li rendono notevolmente differenti dagli altri sistemi di comunicazione intercellulare. Le estremità assonali presinaptiche sono infatti dotate di un apparato molecolare necessario per il riconoscimento, durante lo sviluppo, della struttura (corpo cellulare, dendrite, assone) che costituisce il loro bersaglio postsinaptico, con cui sono destinate a formare il legame funzionale. Le sinapsi, inoltre, sono caratterizzate dall'apparato molecolare specializzato nella trasmissione, ricezione, decodifica ed elaborazione dei segnali nervosi.

Alle peculiarità che contraddistinguono la cellula nervosa rispetto a tutti gli altri tipi cellulari si aggiungono quelle determinate dall'estrema eterogeneità dei neuroni, a livello sia cellulare che molecolare, cui consegue una straordinaria varietà di struttura, di caratteristiche e di modulazione chimica delle diverse popolazioni neuronali. Sono esempi di tale eterogeneità le grandi differenze nella forma e dimensioni dei corpi cellulari; nel numero, arborizzazioni, orientamento spaziale dei prolungamenti dendritici e assonali; nella struttura dei terminali sinaptici. E così pure: la molteplicità di neurotrasmettitori, neuromodulatori e recettori e delle loro caratteristiche neurochimiche; la varietà di canali ionici di membrana; le differenze di diametro degli assoni e, quindi, delle relative velocità di conduzione. Inoltre, sono ormai numerose le evidenze sperimentali che indicano come i meccanismi di neurotrasmissione siano regolati e modulati secondo principi di co-localizzazione (o coesistenza) di neurotrasmettitori e neuromodulatori. A questi ultimi si aggiunge la varietà di ''secondi messaggeri'', che mediano la trasduzione (come viene comunemente detto utilizzando un termine biofisico) dei segnali della membrana plasmatica all'ambiente intracellulare, dei relativi meccanismi fosforilativi.

L'elenco delle caratteristiche che rendono eterogenee le diverse popolazioni neuronali, sia all'interno del sistema nervoso centrale (SNC) sia nell'ambito delle differenze e omologie fra il SNC e il sistema nervoso periferico (SNP), potrebbe continuare a lungo. La selettività con cui molte delle patologie neurologiche colpiscono determinate popolazioni neuronali attesta l'importanza della comprensione delle caratteristiche di tali gruppi cellulari. Alle indagini a livello molecolare e cellulare, che sono indispensabili nel fornire delle chiavi per la conoscenza dei meccanismi di base, deve quindi essere aggiunto lo studio delle singole popolazioni neuronali e dei meccanismi che sottendono la struttura e il funzionamento del SNC e SNP nel loro insieme, dei circuiti che li compongono, delle molecole che ne consentono il funzionamento e li modulano.

Su tali basi, la n. quindi investiga come comunichino fra di loro i neuroni, come i diversi modelli di interconnessione diano origine alle diverse modalità percettive, alla varietà di atti motori e alle funzioni cognitive, come si modifichi la comunicazione neurale sulla base dell'esperienza, come interagiscano i sistemi neurali nel comportamento.

Le cellule gliali, l'altra categoria di elementi cellulari che compongono il sistema nervoso, numericamente assai preponderanti sui neuroni, sono state considerate fino a qualche tempo fa principalmente come elementi di supporto di questi ultimi. Tuttavia, un numero crescente di dati indica che le cellule gliali svolgono un ruolo fondamentale nello scambio di molecole (sostanze trofiche, ma anche molecole implicate nella trasmissione nervosa) con i neuroni. Il rapporto glia-neurone sta quindi diventando un importante capitolo della neurobiologia.

Posto che una conoscenza approfondita e dettagliata della formazione del sistema nervoso e della sua organizzazione funzionale costituisce una premessa indispensabile per la comprensione del modo di operare del sistema nervoso stesso e, in primo luogo, dell'encefalo, la grande domanda che si pone oggi la n. è la relazione esistente fra mente e cervello. Il principio centrale intorno al quale la n. si sviluppa è che il comportamento sia un'espressione dell'attività neurale. A partire da Cartesio, la mente è stata spesso considerata come qualcosa di immateriale, separata dal cervello, anche se in qualche modo con esso interattiva. Ma al quesito circa l'esistenza di un'interazione fra mente e cervello si è oggi sostituita la ricerca delle loro interazioni, superando la concezione dualistica delle funzioni nervose, cioè la distinzione fra attività cerebrali, quali il movimento di un arto o la percezione di un colore, e attività mentali (il pensiero astratto, la coscienza; v. anche mente: Neuroscienze e modelli della mente, in questa Appendice). La comprensione dei meccanismi mentali che sottendono la percezione, il movimento, il pensiero, la memoria è un campo di studio che attrae un numero crescente di ricercatori di discipline diverse. Negli ultimi vent'anni è risultato ben chiaro che i progressi nello studio del sistema nervoso possono essere consentiti solo da un approccio trasversale, nel quale i ricercatori che si dedicano al sistema nervoso, afferenti a varie discipline (biologia molecolare, anatomia e istologia, fisiologia, chimica e biochimica, farmacologia, psicologia, biofisica, anatomia patologica, endocrinologia, neurologia) possano attuare un interscambio continuo di dati e metodologie. Pur nel rispetto delle rispettive competenze dottrinali e tecniche, la n., come d'altra parte la psicobiologia (v. in questa Appendice), ha oggi un carattere eminentemente interdisciplinare, comprendendo i settori dedicati al sistema nervoso (n. molecolare, neuroanatomia, ecc.) delle varie discipline. Il termine n. viene, quindi, frequentemente sostituito con quello di ''neuroscienze'' (plurale per definizione). Su tale scia le riviste scientifiche di neuroscienze, in continua espansione, hanno un carattere spiccatamente interdisciplinare ed è iniziata, per l'appunto circa vent'anni fa, la fondazione di società scientifiche di neuroscienze, a livelli nazionali e internazionali, che raccolgono un numero crescente di adesioni.

La n. moderna si muove fra due estremi: dalle molecole alla mente. Le grandi frontiere delle neuroscienze sono quindi rappresentate da un lato dalla n. molecolare e, dall'altro, dallo studio delle funzioni cerebrali superiori che sottendono i meccanismi cognitivi e, in ultima analisi, i processi mentali.

La neurobiologia molecolare. - L'introduzione dei metodi che consentono l'analisi dei meccanismi genetici (le tecnologie della ricombinazione del DNA) e delle proteine di membrana (la metodica del patch clamping: v. nervoso, sistema: Neurofisiologia generale; neher, Erwin, in questa Appendice) ha determinato una vera e propria esplosione della n. molecolare. Questo settore della n. è diretto allo studio dei meccanismi molecolari che controllano l'espressione delle proprietà funzionali della cellula nervosa. Lo studio molecolare della trasmissione del segnale nervoso riguarda le sequenze amminoacidiche in cui le proteine si organizzano a formare delle membrane, i canali ionici, il citoscheletro. L'approccio molecolare ha contribuito alla conoscenza sulla natura dei recettori di membrana e della modulazione esercitata da questi recettori sulle risposte fisiologiche delle cellule nervose, sul loro accoppiamento con i meccanismi di trasduzione dall'ambiente extracellulare a quello intracellulare. Un altro recente sviluppo della n. molecolare è rivolto alla comprensione delle basi molecolari del differenziamento delle cellule nervose e dello sviluppo neurale: la caratterizzazione dei geni che codificano i fattori di regolazione della trascrizione, i segnali diffusibili, le molecole di adesione fra cellule, la crescita assonale, il riconoscimento del bersaglio da parte dell'assone in crescita, la formazione delle sinapsi. Infine, la biologia molecolare ha consentito l'approccio alla patogenesi di molti devastanti disordini della funzione neurale, quali la distrofia muscolare, la neurofibromatosi, la corea di Huntington, l'Alzheimer familiare. Il gene mutante in tali alterazioni è stato identificato, caratterizzato, ne è stata identificata la sequenza. L'acquisizione di tali dati consente l'eugenetica e può promuovere lo sviluppo di nuovi farmaci e, forse, in futuro, di terapie genetiche, nelle quali il gene alterato possa essere sostituito. Il futuro della neurologia clinica e della psichiatria sono così in parte legati a quello delle molecole che regolano il sistema nervoso e dei geni che le codificano.

La neurobiologia dello sviluppo. - Un grosso settore della n. è dedicato allo studio dell'ontogenesi del sistema nervoso. Durante il suo sviluppo, il sistema nervoso ha infatti delle caratteristiche di ''plasticità'' che vengono perse quando la maturazione è completata. Le ricerche su tali meccanismi non solo ampliano le conoscenze neurobiologiche di base, ma possono anche aprire delle prospettive nelle indagini sui processi riparativi che potrebbero essere stimolati nel corso di lesioni neurologiche. Lo sviluppo del sistema nervoso avviene grazie a una continua interazione fra il programma genico e gli stimoli che provengono dall'ambiente, dal mondo esterno. Tale interazione (che determina, per es., il riconoscimento del bersaglio da parte dell'assone in crescita, la formazione, nei sistemi sensoriali, di ''mappe'' centrali di rappresentazione ordinata dei recettori periferici) viene mediata da molteplici molecole fra le quali giocano un ruolo predominante non solo i neurotrasmettitori, ma anche molecole di adesione e riconoscimento fra membrane, e fattori di crescita e neurotrofici (quali il Nerve Growth Factor). Tali studi hanno messo in evidenza, per es., che molte molecole vengono espresse in modo transitorio in determinate fasi della maturazione del sistema nervoso, che si formano connessioni, e quindi circuiti, destinati a scomparire nel corso delle successive fasi maturative, che i fenomeni di neurogenesi e sinaptogenesi sono affiancati, durante lo sviluppo fisiologico, da cospicui fenomeni regressivi (morte neuronale, retrazione di branche assonali, eliminazione di sinapsi). Nel loro insieme tali studi indicano quindi che il sistema nervoso ha, nel corso del suo sviluppo, un'organizzazione strutturale, funzionale e neurochimica del tutto diversa da quello che costituirà il definitivo assetto nella vita adulta.

La convergenza fra psicologia e neurobiologia. - Come enfatizzato da E. R. Kandel (1976), si è assistito negli ultimi anni a una convergenza fra psicologia e n., filoni di ricerca tradizionalmente indipendenti. La fusione o, meglio, la convergenza, è avvenuta fra lo studio dei meccanismi che sottendono il comportamento e la n. cellulare. Di conseguenza, le ricerche sulla psicologia del comportamento e dei suoi aspetti evolutivi vengono oggi estesi all'analisi dei relativi meccanismi neurali. D'altro canto, lo studio neurobiologico di meccanismi cellulari e sinaptici sconfina oggi in ricerche su gruppi cellulari, volte a chiarire come i diversi modelli di interconnessione neurale determinino diverse espressioni comportamentali.

Si è stabilita, inoltre, una notevole convergenza e un'attiva collaborazione fra la psicologia cognitiva e le neuroscienze. La n. delle funzioni cerebrali superiori ha avuto, negli ultimi anni, uno sviluppo parallelo a quello della n. molecolare, grazie al quale sono stati raggiunti notevoli risultati nella mappatura di funzioni mentali, quali i fenomeni percettivi e l'attenzione selettiva, in specifiche regioni cerebrali. Un capitolo centrale, in tale ambito, è occupato dagli studi sull'apprendimento e la memoria, sui meccanismi che sottendono la fissazione delle tracce mnesiche e il loro richiamo nel fenomeno del ricordo.

I modelli computazionali e le reti neurali. - Un altro approccio che si è recentemente sviluppato a latere della n. è quello delle neuroscienze computazionali. Il fine ultimo di questa disciplina è di spiegare come i segnali chimici ed elettrici vengano utilizzati nel sistema nervoso per trasmettere ed elaborare l'informazione. Lo scopo non è, ovviamente, nuovo ma l'approccio è molto cambiato nell'ultima decade: i progressi delle neuroscienze hanno fornito, sull'organizzazione del cervello, dati che possono essere utilizzati per effettuare simulazioni dei sistemi neurali, consentendo di acquisire informazioni da modelli semplificati di complesse e vaste reti neurali. I modelli computazionali, che si ispirano alle proprietà neurofisiologiche e vengono solitamente simulati su computer digitali, interconnettono, in un certo senso, il livello microscopico, accessibile con le tecniche cellulari e molecolari, con il livello dei sistemi, accessibile mediante lo studio del comportamento. La modellistica del cervello rappresenta così un approccio per formulare ipotesi circa il funzionamento del cervello stesso (v. reti neurali, in questa Appendice).

Le relazioni fra l'approccio biologico e le malattie del sistema nervoso. - Gli studi neurobiologici sono intimamente legati a quelli sulle malattie del sistema nervoso, non solo per l'aspetto conoscitivo delle disfunzioni neuronali, ma anche per la ricerca delle loro cause e di modelli sperimentali di malattie neurologiche. Questi ultimi consentono lo studio delle relative alterazioni molecolari e cellulari e, soprattutto, la ricerca e sperimentazione di terapie. Ne costituiscono validi esempi i grandi settori di studio dell'epilessia e dei suoi correlati neurofisiologici e neurofarmacologici, lo studio della patologia vascolare e dei relativi meccanismi di alterazioni recettoriali e trasmettitoriali, così come i grandi capitoli delle malattie demielinizzanti e degenerative, quali il morbo di Parkinson e tutte le alterazioni degenerative del sistema extrapiramidale, o la malattia di Alzheimer (v. senescenza e senilità, in questa Appendice).

Grazie agli incentivi della n., sono stati aperti capitoli nuovi nello studio dell'eziologia e patogenesi delle malattie neurologiche. Ne è esempio il nuovo capitolo delle malattie da prioni (quali la sindrome di Gerstmann-Straussler e l'Insonnia Fatale Familiare, recentemente identificata come nuova entità nosografica; v. prione, in questa Appendice). Lo studio dei prioni potrebbe aprire prospettive del tutto nuove nello studio di molte malattie neurologiche degenerative.

Insieme alla conoscenza dei complessi e perfetti meccanismi che regolano il funzionamento del sistema nervoso, le malattie neurologiche costituiscono la grande sfida della neurobiologia.

Bibl.: E. R. Kandel, Cellular basis of behavior, New York 1976; G. M. Shepherd, Neurobiology, Oxford 1988; P. Calissano, Neuroni, mente ed evoluzione, Milano 1992.