NEUROENDOCRINOLOGIA

NEUROENDOCRINOLOGIA

Col termine n. si definiva tradizionalmente lo studio delle relazioni esistenti fra il sistema nervoso e il sistema endocrino. Questi due sistemi, agendo di concerto, regolano praticamente ogni attività metabolica e omeostatica dell'organismo. Infatti i meccanismi neuroendocrini determinano l'entità della crescita e dello sviluppo corporeo, influenzano molti tipi di comportamento, controllano la riproduzione. Ciò si verifica per un continuo processo di interazione fra i due sistemi; infatti, ogni ormone può agire sul sistema nervoso centrale (SNC) mentre, a sua volta la secrezione di ogni ormone è regolata direttamente o indirettamente dal cervello. Un numero molto cospicuo di processi patologici trae origine da una alterata regolazione nervosa della secrezione endocrina.

Va a tal proposito ricordato che l'unità funzionale essenziale del sistema nervoso è il neurone che forma una rete organizzata di connessioni punto-a-punto, e che l'unità funzionale del sistema endocrino è la cellula secretoria che esercita la sua influenza regolatoria attraverso la circolazione sanguigna. Appare ora evidente che la cellula nervosa e quella endocrina, una volta considerate due elementi ben distinti, hanno molti attributi in comune. La cellula nervosa possiede infatti la capacità di secrezione oltre che di propagare potenziali di azione e la cellula endocrina ha potenziali elettrici oltre che attività secretoria.

Una serie di osservazioni suggerisce l'ipotesi di una comune, parallela evoluzione dei due principali sistemi regolatori, quello endocrino e quello nervoso, da organismi primitivi monocellulari, nei quali sono state identificate le medesime sostanze − ormoni, neuropeptidi (NP) e neurotrasmettitori (NT) − presenti nel SNC così come nelle ghiandole endocrine e nel tratto gastrointestinale degli animali più evoluti; inoltre, studi embriologici hanno dimostrato che diverse strutture ghiandolari traggono origine dall'ectoderma primitivo, analogamente al SNC. La presenza in diverse parti dei due sistemi di componenti e sostanze chimiche intercambiabili giustifica pertanto una nuova connotazione della n., di modo che la presenza di secreti nel cervello non obbliga a postulare una loro penetrazione attraverso la corrente circolatoria. Le fondamentali somiglianze esistenti fra i due sistemi e i loro elementi costitutivi non impediscono che all'interno di ciascun sistema la specificità sia conferita da elementi diversi: per il sistema endocrino, la presenza di specifici recettori sui tessuti bersaglio; per il sistema nervoso, la presenza di specifici NT, recettori e connessioni anatomiche.

Accanto al sistema endocrino e a quello nervoso si riconosce funzione di sistema integrativo al sistema immunitario, che è capace di interagire con entrambi. Fattori nervosi ed endocrini possono influenzare vari elementi della risposta immune, e reciprocamente, aspetti diversi della risposta immune, che hanno come elemento fondamentale le citochine (secrezioni solubili dei linfociti attivati), modulano sia la funzione nervosa sia quella endocrina (v. anche ormoni: Ormoni e sistema nervoso; Ormoni e sistema immunitario, in questa Appendice).

Neurosecrezione. − Considerazioni generali. - Fondamentale per il concetto che il sistema nervoso e il sistema endocrino non debbano essere considerati come elementi disparati è stata l'idea rivoluzionaria formulata da E. Scharrer nel 1928, in base a studi morfologici su cellule ipotalamiche di pesci, che alcuni neuroni posseggono funzioni secretorie. La moderna era dei peptidi cerebrali è iniziata con la dimostrazione dell'esistenza sia nei vertebrati sia negli invertebrati di neuroni neurosecretori capaci di sintetizzare specifici prodotti proteici e di trasportarli mediante trasporto assonale in siti di accumulo, prima di immetterli nella circolazione.

Nei vertebrati i primi neuroni neurosecretori identificati e caratterizzati sono stati quelli che hanno origine nell'ipotalamo e trasportano il loro contenuto ormonale (vasopressina, ossitocina) alla neuroipofisi o all'eminenza mediana (ormone tireotropo-liberatore [TRH], ormone liberatore l'ormone luteinizzante [LHRH], somatostatina). La natura peptidergica di queste molecole e l'organizzazione funzionale dei neuroni neurosecretori (disseminazione di una sostanza a distanza mediante una via vascolare, generazione di segnali a distanza nella cellula bersaglio effettrice) connotano un tipo di comunicazione endocrina peptidergica e la distinguono dalla classica comunicazione neurotrasmettitoriale. I prodotti secreti da questi neuroni sono classicamente definiti neurormoni. I NT, al contrario, sono composti idrosolubili di ridotto peso molecolare, in molti casi monoamine, che la cellula sintetizza mediante lievi modificazioni da un aminoacido. Alcune volte il NT è lo stesso aminoacido. I NT provocano risposte strettamente localizzate, di breve durata, in un sito ben localizzato; la sinapsi, cioè la comunicazione, è diretta e rapida.

Una rigida distinzione fra i due sistemi appare ora sempre più artificiosa e malgrado l'esistenza di riconosciute differenze, essi non possono essere considerati entità disparate. Cruciale per la demolizione di questa barriera concettuale è stato il riconoscimento che i neuroni peptidergici ipotalamici che controllano la funzione dell'ipofisi anteriore (ormoni regolatori dell'ipotalamo, RH), l'ossitocina e la vasopressina, posseggono proiezioni disseminate in aree ipotalamiche ed extra-ipotalamiche che terminano a livello di sinapsi su altri neuroni, liberando un prodotto secretorio che agisce da NT o neuromodulatore, che alcuni NT classici (per es. dopamina [DA] e noradrenalina [NA]) mediano un tipo neurormonale (lento e diffuso) di trasmissione sinaptica, e che alcuni NT (per es. DA, acido y-amino-butirrico [GA-BA]) possono essere riversati nella circolazione e trasportati all'ipofisi anteriore dove essi agiscono come neurormoni. Infine, NP e NT possono coesistere nel medesimo neurone (co-esistenza) in differenti aree del SNC e in particolare nell'ipotalamo e possono essere secreti da questo neurone assieme (co-liberazione), a livello di una stessa sinapsi che possiede meccanismi recettoriali di decodificazione e di trasduzione per entrambi.

In aggiunta ai RH e agli ormoni neuroipofisari, possono essere localizzati in aree distinte del SNC peptidi che corrispondono effettivamente a tutti gli ormoni peptidici dei sistemi endocrino e neuroendocrino (tab. 1). Questi peptidi cerebrali sono presenti anche nel sistema nervoso periferico, nel sistema autonomo, in ghiandole esocrine ed endocrine e nel sistema endocrino diffuso nella mucosa del tratto intestinale, respiratorio e genito-urinario.

Neurotrasmettitori e neuropeptidi e loro caratteristiche peculiari. - Benché la linea di demarcazione fra queste due classi di messaggeri sinaptici sia divenuta sempre più sfumata, esistono tuttavia ancora elementi di distinzione. Un importante punto di differenziazione fra NT monoaminergici e aminoacidici e i NP è rappresentato dalle caratteristiche con cui la cellula nervosa li sintetizza e li conserva. I NT convenzionali sono formati in seguito a una breve serie di reazioni da aminoacidi precursori, contenuti nella dieta. Come già accennato, ogni cellula nervosa, in genere, contiene gli enzimi che sintetizzano un singolo NT. Quest'ultimo dopo la sintesi, che avviene sia a livello del soma cellulare che delle terminazioni nervose, si accumula nelle vescicole sinaptiche dalle quali viene mobilizzato per l'arrivo di un potenziale di azione. I livelli del NT sono mantenuti costanti dalla sintesi di nuovo NT nella terminazione nervosa, cattura del NT dallo spazio sinaptico, apporto di NT o del suo precursore nelle vescicole sinaptiche dal corpo cellulare mediante trasporto assonale. I NP sono invece sintetizzati come parte di un pre-pro-ormone a livello ribosomale; il pre-pro-ormone entra nel reticolo endoplasmico rugoso, dove la sequenza leader viene rapidamente rimossa; il pre-ormone si accumula nei granuli secretori dell'apparato di Golgi che migrano poi lungo gli assoni per flusso assoplasmico sino all'estremità della terminazione dove avviene la liberazione a opera di un potenziale di azione propagato. Enzimi proteolitici svolgono un ruolo chiave nel terminare l'azione dei peptidi attivi dopo la liberazione, un'altra caratteristica che li differenzia dai NT, la cui attività è invece principalmente terminata da una attiva captazione nella terminazione nervosa. Le concentrazioni cerebrali dei NP sono generalmente dell'ordine di 10⁻¹²÷10⁻¹⁵M/mg proteina, a fronte di 10⁻⁹÷10⁻¹⁰M per i NT monoaminergici e di 10⁻⁶÷10⁻⁸M per i NT aminoacidi.

Unità ipotalamo-ipofisaria. - L'ipotalamo, la struttura nervosa che svolge un ruolo essenziale nell'integrazione della funzione endocrina, costituisce la porzione ventrale anteriore del diencefalo e forma il pavimento della cavità del terzo ventricolo, risalendo lateralmente fino al solco ipotalamico. Esso contiene diversi raggruppamenti cellulari, i nuclei ipotalamici, suddivisi, per le dimensioni dei loro neuroni, in magnocellulari e parvocellulari. Nei nuclei magnocellulari (nucleo sopraottico e nucleo paraventricolare) vengono sintetizzati gli ormoni ossitocina e vasopressina, che, liberati da terminazioni nervose poste nella neuroipofisi (lobo posteriore), sono poi immessi nella circolazione generale, mentre nei nuclei parvocellulari, specie in quelli localizzati nella regione basomediale dell'ipotalamo (area ipofisotropa) che costituiscono una diffusa formazione reticolare, avviene la sintesi degli ormoni (RH) che controllano la funzione dell'ipofisi anteriore.

La regione centrale della base dell'ipotalamo forma un rilievo denominato eminenza mediana (EM) del tuber cinereum dal quale origina il peduncolo ipofisario. Questo è avviluppato, inferiormente, da una delicata estensione anteriore del tessuto ipofisario denominata pars tuberalis. L'EM è un organo neuroemale, cioè l'area al cui livello diramazioni arteriose della carotide interna (arterie ipofisarie superiori) si suddividono in capillari che presentano un endotelio fenestrato. Questi capillari si immettono in un sistema di venule che corrono lungo il peduncolo (plesso primario dei vasi portali lunghi ipofisari) e drenano nei vasi sinusoidi dell'ipofisi anteriore (plesso secondario). Il peduncolo ipofisario con il sistema dei vasi portali rappresenta il collegamento anatomico tra ipotalamo e ipofisi anteriore. La neuroipofisi comunica con l'ipofisi anteriore attraverso i vasi portali brevi, diramazioni dell'arteria ipofisaria inferiore, che nel ratto ma non nell'uomo veicolano circa il 25÷30% del sangue affluente all'ipofisi anteriore.

L'EM è riccamente innervata dalle terminazioni di neuroni ipotalamici che elaborano RH, NT, specie dopaminergici, una serie numerosa di altri neuroni peptidergici, e inoltre rappresenta l'area di passaggio di neuroni che terminano nella neuroipofisi e nel lobo intermedio. I prodotti sintetizzati da questi neuroni sono direttamente immessi nella circolazione portale a livello delle fenestrature dell'endotelio e vengono veicolati alle diverse popolazioni di cellule ipofisarie di cui regolano in senso stimolatorio o inibitorio l'attività di sintesi e/o liberazione. Questa caratteristica dell'endotelio dell'EM permette a macromolecole di entrare nell'ampio spazio interstiziale, come se non esistesse alcuna barriera emato-encefalica. Secondo queste dinamiche gli ormoni ipofisari (ormone della crescita, prolattina) o secreti dalle ghiandole periferiche (tiroidei), che percorrono la circolazione portale ipofisaria in senso retrogrado, esercitano meccanismi di controregolazione (feedback) a livello di terminazioni nervose o di cellule gliali presenti nell'EM (v. oltre). Nessuna sinapsi o assoni dimostrabili morfologicamente sono stati identificati nell'EM; queste strutture devono perciò essere considerate pre-sinaptiche. La figura è una rappresentazione schematica dell'anatomia dell'EM in sezione frontale.

Mentre la connessione fra SNC e ipofisi anteriore si realizza tramite il sistema vascolare, quella fra SNC e neuroipofisi si attua mediante le fibre nervose che stabiliscono connessioni fra i nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipotalamo e la neuroipofisi. Esiste nondimeno una notevole analogia nell'organizzazione funzionale dei due sistemi di controllo; per entrambi l'elemento essenziale è formato da un neurone o da una catena di neuroni neurosecretori, i quali terminano in prossimità di sistemi vascolari con i quali danno origine a organi neuroemali, rispettivamente l'EM e la neuroipofisi, per i sistemi di controllo antero- e post-ipofisario.

L'ipotesi del controllo neuroumorale dell'ipofisi anteriore fornisce una spiegazione soddisfacente di come questa ghiandola, che è priva di fibre nervose secretomotorie, sia influenzata dal SNC. Essa è stata convalidata negli anni Cinquanta dagli studi fondamentali di A. Green e G. V. Harris sulla componente vascolare del peduncolo ipofisario, che hanno poi stimolato una serie numerosa di esperimenti anatomici e fisiologici. La definizione chimica del primo neurormone ipotalamico, il TRH, a opera di R. Guillemin e A. V. Schally (1969), è stata cruciale a questo proposito e per lo sviluppo della neuroendocrinologia.

Gli ormoni regolatori dell'ipotalamo. - Precisazioni terminologiche e considerazioni generali. - Una serie assai estesa di ricerche biochimiche, fisiologiche, farmacologiche e biologico-molecolari ha portato all'isolamento nell'ipotalamo di cinque neuropeptidi deputati alla regolazione delle funzioni dell'ipofisi anteriore, con interventi essenzialmente di due tipi: come fattori o ormoni di liberazione o di rilascio (RF, Releasing Factors; RH, Releasing Hormones), oppure come agenti di inibizione (RIF, Releasing Inhibiting Factors; RIH, Releasing Inhibiting Hormones). Nelle righe seguenti si vedrà come nel linguaggio ormai divenuto corrente nell'ambiente scientifico le suddette sigle possano essere completate dall'aggiunta delle iniziali delle sostanze coinvolte nello specifico fenomeno (v. anche tab. 2). I RH sono peptidi a peso molecolare basso-medio: 800÷4000 dalton circa, l'unica importante eccezione essendo la DA, che è il principale fattore prolattino-inibitore (PIF). Lo spettro comprende tripeptidi come TRH, decapeptidi come l'LHRH o GnRH (ormone gonadotropo-liberatore), tetradecapeptidi come il GH-RIH (ormone somatotropo-inibitore o somatostatina, SS), peptidi a 40÷44 aminoacidi come il CRH o CRF (ormone corticotropo-liberatore) e il GHRH (ormone somatotropo-liberatore), rispettivamente. I principali nuclei di sintesi e secrezione dei RH sono localizzati nell'ipotalamo mediobasale (nucleo arcuato, nucleo ventromediale, nucleo dorsomediale, nucleo paraventricolare) e anteriore (nucleo periventricolare); tuttavia è stata anche dimostrata la partecipazione di aree extra-ipotalamiche (es. area preottica, amigdala, ippocampo). Ogni RH, come s'è visto, è sintetizzato come parte di un pre-pro-ormone a livello ribosomale. Le concentrazioni di RH nei capillari del sistema portale ipofisario è dell'ordine di qualche centinaio di picogrammi/ml e la loro secrezione e immissione in circolo dalla terminazione nervosa avviene non in maniera continua ma episodica (un picco o pulse secretorio ogni 1÷3 ore), probabilmente per la intrinseca spontanea ritmicità degli stessi neuroni neurosecretori. La secrezione pulsatoria e non continua dei RH permette il mantenimento della sensibilità alla stimolazione neurormonale dei rispettivi recettori ipofisari, che diversamente subirebbero un processo di regolazione inibitoria (down regulation), con diminuzione di numero a causa della loro internazionalizzazione nella cellula ipofisaria (v. anche oltre).

L'interazione del neurormone con il suo recettore provoca la formazione o l'inibizione dell'attivazione di uno o più messaggeri chimici intracellulari (cAMP, Ca²⁺, prodotti di idrolisi dei fosfatidilinositoli, diacilglicerolo, PI₃), che rappresentano i mediatori ultimi dell'effetto del neurormone a livello ipofisario. Oltre che stimolare la liberazione di uno o più ormoni antero-ipofisari, i RH aumentano la trascrizione del mRNA dei corrispondenti ormoni, agendo cioè come fattori trofici. La vita media dei RH è dell'ordine di pochi minuti, e oltre che dalla inattivazione enzimatica a opera di specifiche peptidasi presenti nel sangue, ipofisi, SNC, organi periferici, dipende dalla distribuzione e diluizione dei RH nei liquidi biologici, dal legame al recettore, dall'escrezione urinaria.

Un'altra caratteristica dei RH è costituita dalla loro presenza in aree del SNC al di fuori dell'ipotalamo, che è particolarmente abbondante in forme animali filogeneticamente più antiche (alcune prive di ipofisi), ciò che suggerisce che il loro ruolo primitivo fosse quello di ''regolatori'' di funzioni del SNC e che il ruolo che essi svolgono nella regolazione della secrezione ipofisaria rappresenti solo lo sviluppo di una funzione filogeneticamente più recente. La distribuzione ubiquitaria nel SNC, la possibilità di evocare effetti neurochimici e comportamentali nell'animale e nell'uomo (per es. effetto analettico, antidepressivo del TRH, stimolo dell'attività sessuale del GnRH, diminuzione dell'assunzione di cibo da somatostatina, CRH, ecc.) anche in assenza dell'ipofisi, indicano un ruolo di queste sostanze come neurotrasmettitori o neuromodulatori.

I RH, in contrasto a quanto ritenuto inizialmente, non presentano una rigida specificità neurormonale; alcuni di essi infatti, controllano la secrezione di più di un ormone dell'ipofisi. Così il TRH è un potente liberatore di prolattina (PRL) e di ormone tireotropo (TSH) e in alcune situazioni patologiche di ormone somatotropo (GH); la somatostatina inibisce non solo la secrezione di GH ma anche quella di TSH e di ACTH; la DA, il principale inibitore della secrezione di PRL, inibisce pure il TSH, le gonadotropine e, in certe condizioni, la secrezione di GH.

La secrezione dei RH è regolata da NT e NP locali, che interagiscono con gli effetti degli ormoni circolanti, glucocorticoidi, steroidi gonadici, ormoni tiroidei e, agendo a livello centrale (NT) o a livello centrale e/o dell'ipofisi (NP), influenzano la secrezione degli ormoni dell'ipofisi anteriore (tabb. 3 e 4).

I RH stimolano o inibiscono la secrezione degli ormoni dell'ipofisi anteriore e così innescano meccanismi di feedback operati da ormoni o peptidi secreti da ghiandole o organi periferici (feedback lungo), dagli stessi ormoni anteroipofisari (feedback corto), o agiscono influenzando la propria secrezione o quella di altri neuroni neurosecretori (feedback ultracorto). La controregolazione, solitamente di origine inibitoria, si esercita a livello di specifici recettori ipotalamici e/o ipofisari, ma anche extra-ipotalamici e ha lo scopo di commisurare l'attività funzionale ipotalamo-ipofisaria alle necessità endocrino-metaboliche dell'organismo.

Applicazioni diagnostiche e terapeutiche. - La disponibilità dei RH ottenuti per sintesi chimica o biosintesi permette di valutare in maniera diretta la funzione ipofisaria e di determinare la ''riserva'' funzionale della ghiandola in un determinato ormone. È possibile anche distinguere, con sufficiente sicurezza, fra cause ipofisarie e cause ipotalamiche responsabili per l'instaurarsi di una condizione di ipofunzione dell'ipofisi. I RH posseggono come tali anche attività terapeutica sostitutiva nel trattamento di affezioni di natura ipotalamica (ipostaturalismi; infertilità da cause centrali, ecc.) o, dopo adatte modificazioni chimiche, come agonisti superattivi sono dotati di una maggiore e più prolungata durata di azione e sono capaci di provocare con questo meccanismo down-regulation dei propri recettori, ciò che determina ipofunzione dell'ipofisi e, conseguentemente, delle ghiandole bersaglio periferiche. Un risultato simile è ottenuto con la sintesi di analoghi strutturali dei RH, privi però o solo scarsamente dotati dell'intrinseca attività biologica di quest'ultimi, e capaci di competere con essi per il legame con lo specifico recettore (antagonisti).

Ormoni ipofisari specifici e controllo neuroendocrino delle loro secrezioni. - Ormone tireotropo-liberatore (TRH). − Il TRH è un tripeptide, pyroGlu-His-Pro-NH₂, sintetizzato come parte di un pro-ormone di elevato peso molecolare. La sua somministrazione endovenosa nell'uomo (15-400 μg) provoca entro pochi minuti un aumento dose-correlato dei livelli sierici di TSH; l'aumento è più evidente nella donna, è minore nei soggetti anziani. Alla liberazione di TSH fa seguito quella di tri-iodotironina (T₃) che raggiunge livelli sierici massimi dopo 2÷3 ore, mentre meno evidente è la liberazione di tiroxina (T₄). L'azione del TRH sull'ipofisi è bloccata da un precedente trattamento con ormoni tiroidei, che ne riducono il numero di recettori sulla cellula tireotropa. In realtà, l'interazione dell'azione di feedback negativo di questi ormoni sull'ipofisi con l'effetto stimolatorio del TRH rappresenta la base funzionale del controllo neuroendocrino integrato della secrezione di TSH.

Il TRH è anche un potente fattore PRL-liberatore (PRF), anche se si ritiene che non rappresenti il fisiologico neurormone, ma uno dei numerosi PRF ipotalamici. Appare dimostrato che l'azione del TRH è mediata prevalentemente dall'idrolisi del fosfatidilinositolo, con successiva fosforilazione di proteinchinasi, come tappa essenziale dell'attivazione post-recettoriale.

Determinazioni successive di TSH dopo somministrazione di TRH forniscono una prova di notevole significato clinico per valutare la capacità dell'ipofisi anteriore o della tiroide a rispondere alle rispettive terapie, e per differenziare una insufficiente funzione tiroidea (ipotiroidismo) di origine ipofisaria (scarsa o assente risposta al TRH) da quella di origine ipotalamica (liberazione tardiva ed eccessiva di TRH). Nell'ipotiroidismo primario (tiroideo) la risposta del TSH al TRH è esagerata, mentre il contrario si verifica nell'ipertiroidismo. L'estesa distribuzione extra-ipotalamica del TRH, la sua localizzazione nelle terminazioni nervose, la presenza di recettori nel tessuto nervoso suggeriscono il suo ruolo come neurotrasmettitore o neuromodulatore al di fuori dell'ipotalamo. Il TRH è pure presente nelle cellule delle isole pancreatiche e in varie parti del tratto gastrointestinale. L'importanza del TRH come agente terapeutico neurofarmacologico è attualmente valutata nel confronto di due patologie: lo shock e l'atrofia dei muscoli spinali, inclusa la sclerosi laterale amiotrofica. Esistono infatti recettori per il TRH sulle cellule delle colonne intermediolaterali del midollo spinale.

Ormone LH-liberatore (LHRH o GnRH). − La dimostrazione inequivocabile di un controllo neurormonale per la secrezione delle due gonadotropine, FSH ed LH, è stata ottenuta con l'identificazione di un decapeptide, LHRH o GnRH, capace di indurre liberazione di entrambi gli ormoni in svariate specie animali, uomo incluso. Come altri neuropeptidi, l'LHRH è sintetizzato come parte di un pro-ormone più grande dal quale è scisso enzimaticamente e ulteriormente modificato nei granuli secretori. La struttura del pre-pro LHRH, formato da 92 aminoacidi e prodotto dalla placenta umana o dall'ipotalamo umano o di ratto, è stata chiarita mediante la tecnica del DNA ricombinante. In questo peptide progenitore è contenuta una sequenza di 56 aminoacidi detta GAP (GnRH-associated peptide o peptide associato al GnRH), capace di stimolare anch'essa la secrezione delle gonadotropine e di inibire sia in vivo che in vitro la secrezione di PRL. È stato ipotizzato che il GAP possa rappresentare un possibile PIF, ma manca l'evidenza inequivocabile di ciò.

L'esistenza di due distinti fattori ipotalamici per la regolazione di FSH e di LH è sostenuta ancora da alcuni autori. È opinione comune tuttavia che tutte le situazioni nelle quali esiste una secrezione dissociata delle due gonadotropine siano condizionate da una diversa responsività delle specifiche cellule ipofisarie alla secrezione di LHRH, dalla modulazione indotta dagli ormoni sessuali, dalla secrezione di inibina, un peptide prodotto da ovaio o testicolo che ha un selettivo effetto inibitorio sulla secrezione di FSH. Avvalora questa opinione l'osservazione che in pazienti con carente produzione ipotalamica di LHRH si ottiene il completo ripristino della funzione gonadica con la somministrazione discontinua (pulsatile) di LHRH.

La somministrazione di una singola dose endovenosa di LHRH provoca un aumento dose-correlato di LH ed FSH nel sangue in tutte le specie di vertebrati studiate. La risposta incretoria in FSH è più tardiva (10÷30 minuti) di quella in LH. Diversi fattori, come il precedente stato di increzione di LHRH, l'entità e il tipo di increzione degli ormoni gonadici, il sesso, lo stadio dello sviluppo sessuale, le modalità di somministrazione influenzano la risposta ipofisaria all'LHRH. In particolare, la somministrazione pulsatoria di piccoli boli (1-10 μg) di LHRH a intervalli di 60÷120 minuti può indurre spermatogenesi e increzione di testosterone nell'uomo con funzione ipotalamica alterata, ovulazione in donne con perdita del flusso mestruale, induzione della pubertà in soggetti di entrambi i sessi con ritardo o arresto puberale. La somministrazione continua di LHRH o di agonisti superattivi dell'LHRH, provoca, dopo una fase iniziale di stimolazione ipofisaria, un blocco della secrezione delle gonadotropine perché mantiene occupato costantemente il recettore e lo desensibilizza (regolazione inibitoria). Gli analoghi superattivi del GnRH sono utilizzati per diminuire la secrezione di gonadotropine e di ormoni gonadici in soggetti sia normali (effetto contraccettivo) sia in condizioni patologiche influenzate negativamente dagli ormoni delle gonadi (pubertà precoce, tumore della prostata, tumore della mammella, endometriosi, fibromiomi uterini, ecc.). Anche gli antagonisti recettoriali dell'LHRH troveranno presto applicazione clinica in analoghe situazioni patologiche.

Ormoni GH-regolatori. - Ormone liberatore del GH (GHRH). La prima chiara prova per l'esistenza di un controllo nervoso della secrezione di GH è stata fornita più di trenta anni or sono in studi di lesioni ipotalamiche nel ratto e con la dimostrazione che estratti di ipotalamo di ratto stimolavano la liberazione di GH dall'ipofisi posta in vitro. Tuttavia circa due decadi di studi per caratterizzare il fattore GH-stimolatore dell'ipotalamo si dimostrarono privi di successo, ed è stato solamente con l'identificazione in soggetti acromegalici di una sindrome paraneoplastica di secrezione ectopica di GHRH da adenomi pancreatici, avvenuta circa dieci anni or sono, che è stato possibile determinare la sequenza dell'ormone. Tre forme molecolari di GHRH sono state denominate GHRH1-44 NH₂, GHRH1-40 OH (v. tab. 1), e GHRH 1-37 OH, e sono state identificate anche nell'ipotalamo umano. Nell'uomo le due forme a più elevato peso molecolare sono equiattive, la più piccola è meno attiva. GHRH1-29 NH₂ è ancora attivo, ma non lo è il frammento GHRH1-27 NH₂.

I neuroni che sintetizzano GHRH sono particolarmente concentrati nel nucleo arcuato, nella regione perifornicale mediale dell'ipotalamo laterale, nel nucleo paraventricolare. A livello extra-ipotalamico GHRH è espresso anche nella placenta e in una forma a più elevato peso molecolare è pure presente nel testicolo di ratto. GHRH e somatostatina (v. oltre) vengono secreti nel ratto, ma anche nell'uomo, in modo ritmico da terminazioni nervose situate nell'EM e immessi nel sistema portale ipofisario, con una periodicità nel ratto di circa 3÷4 ore, ma sfasati l'uno dall'altro di circa 180°. Questa secrezione asincrona di GHRH e somatostatina assicura l'andamento pulsatorio della secrezione di GH, che è ottimale per il mantenimento della sensibilità dei recettori per il GH situati nei tessuti periferici.

Sia in vitro sia in vivo il GHRH stimola in modo rapido e selettivo la secrezione di GH, con un effetto dose-dipendente; alla dose sovramassimale di GHRH che viene comunemente somministrata per studiare la funzionalità ipofisaria (1 μg/kg) non si verificano solitamente effetti collaterali, con l'eccezione a volte di un senso di calore alla faccia. Il GHRH a dosi elevate e in soggetti affetti da un tumore ipofisario GH-produttore (acromegalia) può provocare liberazione di prolattina. La risposta al GHRH è fortemente influenzata dall'età; soggetti di età superiore a quaranta anni dimostrano una ridotta o assente risposta al GHRH, espressione di una diminuzione nella increzione di GH nelle ventiquattro ore, che si evidenzia con l'invecchiamento. La maggior parte dei soggetti affetti da iposomatismo da carenza di GH rispondono alla somministrazione di GHRH con liberazione di GH, indicando che la causa dell'iposomatismo è di origine ipotalamica.

Somatostatina. La presenza in estratti ipotalamici di ratto di un fattore che inibiva la secrezione di GH da ipofisi in vitro è stata segnalata per la prima volta nel 1968. Questo fattore inibitore della secrezione di GH venne scoperto nuovamente, isolato e sequenziato, denominato somatostatina, cinque anni più tardi. Il termine somatostatina è stato inizialmente applicato al peptide ciclico a 14 aminoacidi, ma è ora noto che peptidi-simil somatostatinici includono una famiglia di molecole correlate; esse sono, oltre alla somatostatina originale (S-14), una forma estesa nel terminale NH₂ (S-28), un frammento corrispondente ai primi 12 aminoacidi della somatostatina-28 (S-28[1-12]), forme a maggior peso molecolare.

Esiste un certo grado di specificità biologica, perché mentre la S-14 è la forma predominante nel cervello, la S-28 predomina nel tratto gastrointestinale. La somatostatina, oltre che nell'ipotalamo e in aree cerebrali extra-ipotalamiche, è presente in tessuti extra-nervosi, come intestino e pancreas, ove esercita effetti biologici su cellule epiteliali, su cellule endocrine, e su ghiandole esocrine. A questo livello la somatostatina non agisce come un neurormone secreto in circolo e attivo a distanza (azione ipofisotropa), ma influenzando l'attività funzionale di cellule adiacenti (azione paracrina) o delle stesse cellule che la producono (azione autocrina). A livello dell'ipofisi la somatostatina inibisce la secrezione di GH e TSH e, in condizioni particolari, di PRL e di ACTH. In aggiunta, essa inibisce quasi tutte le secrezioni esocrine ed endocrine del pancreas, dell'intestino e della colecisti; essa è anche attiva nell'inibire la secrezione di tumori gastrointestinali, come insulinomi, glucagonomi, VIPomi, tumori carcinoidi. La disponibilità della somatostatina, ma la fugacità della sua azione inibitoria sulla secrezione di GH (vita media di qualche minuto), hanno stimolato la ricerca di analoghi della molecola dotati di più lunga durata di azione. Uno di questi analoghi, l'octreotide, ha alcune caratteristiche che lo rendono adatto all'uso clinico. Esso si è dimostrato attivo nel ridurre la secrezione di tumori endocrini pancreatici e carcinoidi (riduzione della diarrea, disidratazione, ipokaliemia, ulcere peptiche, lesioni necrotiche cutanee, ecc.) e di GH in soggetti acromegalici (miglioramento della sudorazione, cefalea, parestesie, tumefazione dei tessuti molli) nei quali in un terzo circa dei casi provoca anche diminuzione della massa tumorale ipofisaria.

Ormone corticotropo-liberatore (CRH). La secrezione di ACTH dall'ipofisi è regolata da uno specifico neurormone, la cui esistenza era stata postulata da quasi quarant'anni, ma il cui isolamento e identificazione sono avvenuti solamente nel 1981 a partire da estratti ipotalamici ovini. Il CRH-41 presenta un certo grado di specie-specificità; il CRH-41 isolato dall'ipotalamo di ratto si differenzia da quello ovino per la presenza di 7 aminoacidi diversi, mentre il CRH umano possiede una struttura aminoacidica identica a quella del CRH di ratto. Il CRH non rende conto di tutta l'attività ACTH-liberatrice dell'ipotalamo, ciò che si accorda con l'attività CRF-simile di peptidi (vasopressina, angiotensina e ossitocina) o amine (adrenalina). I nuclei paraventricolare e sopraottico dell'ipotalamo sono la sede dei corpi cellulari che sintetizzano CRH. Da questi nuclei gli assoni si proiettano lateralmente e ventralmente e raggiungono l'area retrochiasmatica laterale da dove si dirigono medialmente verso l'EM, decorrendo vicino alla superficie ventrale dell'ipotalamo. I neuroni contenenti CRH non sono affatto confinati all'ipotalamo ma hanno un'estesa localizzazione extra-ipotalamica, essendo presenti nelle aree limbiche del telencefalo e, nel tronco dell'encefalo, in aree che esercitano un ruolo importante nel mediare risposte autonome e neuroendocrine. Neuroni CRH sono presenti anche nella corteccia cerebrale. La localizzazione disseminata dei neuroni CRH nel cervello suggerisce un importante ruolo extra-endocrino di tipo neurotrasmettitoriale e candida il peptide come il più importante mediatore e coordinatore delle risposte fisiologiche allo stress.

Negli animali da laboratorio la somministrazione intracerebroventricolare di CRH aumenta la frequenza cardiaca, la pressione sanguigna, la concentrazione ematica di NA, A, glucagone e glucosio, riduce la secrezione di insulina, effetti che avvengono indipendentemente dalla funzione ipofisaria. La somministrazione di CRH nell'uomo e nell'animale da esperimento provoca un rapido innalzamento dei livelli ematici di ACTH, seguito da un aumento dei livelli di cortisolo. L'effetto è specifico per la liberazione di ACTH ed è inibito dalla somministrazione di glucocorticoidi. Elevati livelli di questi ormoni riducono o aboliscono l'azione del CRH a livello dell'ipofisi. La somministrazione di CRH è anche associata a un aumento dei livelli ematici di peptidi che derivano dallo stesso precursore da cui deriva l'ACTH (pro-oppio-melanocortina, POMC), quali la β−lipotropina, la γ−lipotropina, la β−endorfina, ecc. Questi peptidi, quindi, vengono secreti dalle cellule ipofisarie in quantità equimolecolari all'ACTH. Il CRH è usato come mezzo diagnostico per differenziare fra le varie cause di iperincrezione corticosurrenalica.

Fattori regolatori della prolattina. - Fattore Prolattino-Inibitore (PIF). Diversamente dagli altri ormoni ipofisari, la secrezione di PRL nei mammiferi è posta sotto una prevalente influenza tonica inibitoria esercitata dal SNC. Una serie di osservazioni induceva a ritenere che l'ipotalamo libera un PIF. Studi successivi hanno attribuito alla DA prodotta dai neuroni dopaminergici del sistema tuberoinfundibulare il ruolo di principale PIF dell'ipotalamo. Essa è infatti presente nel sistema portale ipofisario in concentrazioni sufficienti a inibire la secrezione di PRL e recettori ad alta affinità per la DA ed i suoi analoghi sono presenti sulla membrana plasmatica, sia umana che di ratto, delle cellule lattotrope. Oltre alla DA, anche il GABA è ritenuto responsabile per una quota dell'attività PIF dell'ipotalamo, senza escludere la partecipazione del GAP. Dopo somministrazione di DA, di levodopa (il precursore fisiologico), o di agonisti dopaminergici, come la bromocriptina, i livelli circolanti di PRL diminuiscono spiccatamente sia in soggetti normali che in soggetti con iperprolattinemia, anche se di origine tumorale.

Fattori Prolattino-Stimolatori (PRF). L'influenza esercitata dal SNC sulla secrezione di PRL è prevalentemente inibitoria; esistono tuttavia prove per l'esistenza di una componente stimolatoria. Gli estratti ipotalamici contengono diverse sostanze con attività PRF, tra le quali TRH, AVP, VIP, ossitocina, PHI-21 (peptide istidina-isoleucina-27), e un fattore ottenuto dal lobo neurointermedio dell'ipofisi. Nessuna di queste sostanze appare essere il fisiologico PRF, anche se tutte contribuiscono all'attività PRF dell'ipotalamo.

Bibl.: T. Hökfelt e altri, Chemical neuroanatomy of the hypothalamo-pituitary axis: focus on multimessenger system, in Integrative neuroendocrinology: molecular, cellular and clinical aspects, a cura di S. M. Mc Cann e R. I. Weiner, Basilea 1976; Brain peptides update, a cura di J. B. Martin, M. J. Brownstein e D. T. Krieger, New York 1987; J. B. Martin, S. Reichlin, Neuroendocrinology, Filadelfia 1987; K. Mc Queen, Classicals transmitters and neuromodulators, in Basic and clinical aspects of neuroscience, vol. 2, a cura di E. Fluckinger e altri, Heidelberg 1987; E. E. Müller, G. Nisticò, Brain messengers and the pituitary, San Diego 1989; Gli ormoni regolatori dell'ipotalamo; dalla biologia alla clinica, a cura di E. E. Müller, Milano 1993.