perdita di eterozigosita
perdita di eterozigosità
Perdita della funzione di un allele in condizioni in cui l’altro sia già non funzionale. Di perdita di eterozigosità (o LOH, Loss of heterozygosity) si parla generalmente nel caso di tumori e si riferisce alla perdita di attività di geni, detti soppressori tumorali o oncosoppressori. I prodotti di questi geni impediscono la crescita incontrollata di cellule preneoplastiche generalmente limitando la duplicazione cellulare, promuovendo il differenziamento o inducendo la morte cellulare (apoptosi) di quelle cellule in cui si siano verificate alterazioni a livello del DNA. L’ipotesi, inizialmente formulata da Alfred G. Knudson, è che le funzioni degli oncosoppressori siano inattivate attraverso due alterazioni successive in quanto anche un singolo allele normale produce sufficiente quantità di proteina per esercitare la funzione di soppressione tumorale (questo non è sempre vero in quanto vi sono casi di oncosoppressori in cui l’inattivazione di un solo allele è sufficiente per permettere l’espansione di popolazioni neoplastiche). La LOH spiega le caratteristiche di alcune forme di predisposizioni tumorali ereditarie. In questi casi l’individuo riceve un allele mutato da uno dei due genitori e quindi basta la mutazione somatica dell’altro allele per produrre una cellula trasformata. Come conseguenza l’insorgenza di tumori è molto più probabile rispetto alle forme di tumori sporadici, avviene in età precoce e spesso si osservano numerose neoplasie nello stesso individuo. Generalmente, anche se il primo evento di inattivazione di un allele di un soppressore tumorale è dovuto a mutazione puntiforme o a una piccola delezione, la LOH avviene tramite riarrangiamenti a livello cromosomico con delezioni di grosse porzioni di cromosoma o con ricombinazione genica tra l’allele mutato e quello normale. Come conseguenza la mappatura di regioni cromosomiche che risultano frequentemente assenti in certi tipi di tumore è spesso servita per identificare quelle sequenze che presumibilmente codificano per soppressori tumorali.