Prostaglandina

Prostaglandina

Il termine prostaglandina (derivato di prostata e del latino glandula, "ghiandola") fu coniato da U.S. von Euler all'inizio degli anni Trenta del 20° secolo, quando venne evidenziata, nelle vescicole seminali e nella prostata, la presenza di fattori biologicamente attivi di natura lipidica. Le prostaglandine (PG) sono una famiglia eterogenea di acidi grassi polinsaturi che nell'uomo derivano perlopiù da un acido grasso essenziale precursore, l'acido arachidonico. Sono sostanze autacoidi, cioè vengono sintetizzate all'occorrenza e agiscono localmente, motivo per cui non ne sono stati identificati specifici siti di deposito, e sono considerate fattori di regolazione dell'attività cellulare all'interno di un particolare microambiente, dove agiscono tramite specifici recettori situati sulle cellule prossimali (effetti paracrini) o sulla stessa cellula che le ha generate (effetti autocrini). Hanno quindi una localizzazione diversa dai neurotrasmettitori o dagli ormoni e rientrano nella famiglia dei mediatori.

Biosintesi e metabolismo delle prostaglandine

La struttura di base delle prostaglandine è quella dell'acido prostanoico, con un anello a 5 atomi di carbonio e 2 catene laterali idrocarburiche. La loro nomenclatura si basa sull'uso di lettere dell'alfabeto, da A a I, per definire la struttura del ciclopentano, di un numero posto in pedice a destra, per indicare il numero di doppi legami presenti nelle catene laterali, e delle lettere α e β per indicare se i gruppi ossidrilici interni alle catene laterali sono in posizione cis o trans rispetto al gruppo carbossilico terminale. La sintesi delle prostaglandine avviene grazie all'azione coordinata di diversi enzimi. Il primo passaggio è rappresentato dall'idrolisi dell'acido arachidonico (COOH) associato ai fosfolipidi di membrana - per es., fosfatidilinositolo e fosfatidilcolina - a opera di specifiche acil-idrolasi - per es., fosfolipasi A₂ (PLA₂, Phospholipase A₂), PLC (Phospholipase C) - sensibili alle variazioni intracellulari di calcio. Successivamente, l'acido arachidonico subisce una serie di ossidazioni enzimatiche mediate dalla PGH-sintasi, enzima che svolge due diverse attività catalitiche: quella di ciclossigenasi, o COX (Cyclooxygenase), la cui attività è inibita irreversibilmente dall'acido acetilsalicilico e in generale dai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) ed è responsabile della formazione dell'endoperossido ciclico PGG₂; e quella di perossidasi, che riduce il gruppo -OOH della PGG₂ a -OH con la formazione di PGH₂. Le PGG₂ e PGH₂ sono molecole chimicamente instabili (con emivita di 5 min) e sono rapidamente trasformate nelle prostaglandine naturali per via enzimatica (per es., dalla PGE₂-isomerasi e dalla PGI₂-sintasi). Con l'esclusione di pochi tipi cellulari, come gli eritrociti, la sintesi di PGG₂ e PGH₂ è ubiquitaria; il loro ulteriore percorso metabolico può essere diverso a seconda delle cellule presenti nei tessuti e dei rispettivi corredi enzimatici. Un aspetto interessante della biosintesi delle prostaglandine è quello della cosiddetta biosintesi transcellulare, che rappresenta un originale sistema di comunicazione fra le cellule. Infatti PGG₂ e PGH₂, la cui sintesi è mediata dai cosiddetti enzimi primari (COX e perossidasi), possono venire esportati dalla cellula che li ha sintetizzati (cellula donatrice) ed essere captati da una cellula prossimale (cellula accettrice), che li può ulteriormente metabolizzare a prostaglandine utilizzando unicamente i suoi specifici enzimi secondari (isomerasi e sintasi). Questo fenomeno di cooperazione fra cellule ha luogo, per es., fra le piastrine e le cellule endoteliali della parete vasale. La biosintesi delle prostaglandine è quindi un processo che appare caratterizzato da un'elevata specificità cellulare, ma, in sistemi complessi a livello d'organo, il prodotto finale dipende strettamente dalla specifica composizione cellulare e può essere ben diverso dalla semplice somma dei singoli profili metabolici delle cellule presenti. Tutte le prostaglandine sono metabolizzate da due diversi sistemi enzimatici largamente distribuiti nell'organismo, la 15-OH-PG-deidrogenasi e la 13,14-reduttasi. I metaboliti non presentano attività biologica, ma non per questo sono privi di interesse. La conoscenza dettagliata del metabolismo delle prostaglandine può avere alcune utili implicazioni pratiche. I metaboliti più significativi del TXA₂ (trombossano) e della PGI₂ sono rispettivamente il 2,3-dinor-TXB₂ e l'11-deidro-TXB₂ e il composto 2,3-dinor-6-keto-PGF₁α. L'analisi dei livelli urinari o plasmatici di tali metaboliti è in grado di fornire un indice sufficientemente predittivo della sintesi di TXA₂ o PGI₂ in vivo.

Proprietà farmacologiche

Le proprietà farmacologiche delle prostaglandine sono molto eterogenee e la trattazione sarà limitata alle più significative. La PGE₂ è un vasodilatatore di arteriole e venule postcapillari, diminuisce la pressione sistemica e migliora il flusso ematico cardiaco e renale, mentre la PGD₂ è un vasodilatatore a livello mesenterico, coronarico e renale, che causa però vasocostrizione del circolo polmonare. La PGI₂, oltre a esercitare una spiccata attività antiaggregante piastrinica, è un potente vasodilatatore in grado di indurre ipotensione e aumento riflesso della frequenza cardiaca. Il TXA₂, invece, svolge una potente azione di vasocostrizione, causa aggregazione e reazione di rilascio delle piastrine ed è considerato un mediatore fisiologico dell'aggregazione piastrinica. A livello delle vie aeree la PGF₂α, la PGD₂ e il TXA₂ sono potenti broncocontratturanti, mentre la PGE₂ e la PGI₂ possono provocare broncodilatazione, causando però irritazione locale e tosse riflessa. A livello della muscolatura liscia uterina, la PGE₂ e la PGF₂α determinano durante la gravidanza la contrazione dell'utero, mentre in condizioni normali la PGE₂ causa rilassamento delle pareti uterine. La somministrazione per via endovenosa di prostaglandine induce un aumento sia del tono uterino sia della frequenza e dell'intensità delle contrazioni ritmiche, anche se la loro efficacia è inferiore a quella dell'ossitocina. Le prostaglandine stimolano la motilità gastrica e, in concentrazioni elevate, provocano diarrea, crampi, nausea e vomito. Inoltre la PGE₂ e la PGI₂ inibiscono la secrezione acida gastrica, stimolano la secrezione di muco e concorrono al mantenimento dell'integrità della mucosa gastrica (effetto citoprotettivo). A livello renale la PGE₂ causa diuresi, natriuresi e concorre ai meccanismi di regolazione dell'escrezione idrica e salina, sia attraverso i suoi effetti sul flusso renale sia agendo direttamente a livello tubulare. Le prostaglandine vengono liberate in risposta a stimoli di varia natura e concorrono al manifestarsi dei sintomi dell'infiammazione, tanto attraverso la loro componente vascolare quanto tramite la loro capacità di abbassare la soglia del dolore in presenza di altri stimoli (per es. la bradichinina). L'utilizzo di farmaci inibitori della ciclossigenasi (FANS; v. sopra) come antinfiammatori ha permesso di chiarire i meccanismi molecolari che sono alla base dell'attività farmacologica di tali composti; ha inoltre aperto la strada a studi che sono fra i più interessanti della moderna ricerca biomedica.

Attuali sviluppi della ricerca

Studi recenti hanno dimostrato l'esistenza di una seconda isoforma della PGH-sintasi, la PGH-sintasi 2 (o PGHS-2 o COX2), di cui è stata identificata sia la sequenza aminoacidica sia la struttura cristallina; è stato dunque possibile clonare ed esprimere l'enzima. Esistono quindi due distinte ciclossigenasi (COX1 e COX2) con un'omologia del 60%, che presentano un'identica attività catalitica e proprietà cinetiche simili. Le PGH-sintasi sono proteine integrali di membrana la cui espressione varia a seconda delle condizioni. La maggior parte delle cellule, come per es. le piastrine e le cellule vascolari, contiene la COX1 come enzima costitutivo, mentre alcune cellule nucleate, per es. i monociti, esprimono de novo la isoforma COX2 in risposta a stimoli di tipo infiammatorio. Si ritiene quindi che la COX1 agisca quale enzima responsabile del mantenimento delle normali funzioni fisiologiche, mentre la isoforma COX2 sarebbe l'enzima direttamente coinvolto nell'evoluzione del quadro infiammatorio. Il controllo farmacologico delle due isoforme da parte dei classici farmaci antinfiammatori non steroidei è diverso: i FANS classici inibiscono preferenzialmente la isoforma COX1 e soltanto a dosi o concentrazioni più elevate agiscono anche sulla COX2; tale osservazione potrebbe quindi giustificare gli effetti indesiderati, per es. a livello gastrico e renale, che caratterizzano i FANS classici. La ricerca farmacologica alla fine degli anni Novanta del 20° secolo ha proposto molecole (per es. SC58236) che presentano una maggiore selettività per la isoforma COX2. Queste si propongono come FANS di nuova generazione e sembrano in grado di assicurare la stessa attività antiflogistica e antidolorifica dei FANS classici senza, però, averne la tossicità.

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