PROSTAGLANDINE

PROSTAGLANDINE

. Le p. sono degli idrossi-acidi alifatici, monociclici a 20 atomi di carbonio, che si trovano nei tessuti dei mammiferi e di taluni altri organismi, e sono dotate di spiccate proprietà biologiche (v. oltre). Prendono il nome dal fatto che sono state isolate la prima volta, in base proprio alle loro attività biologiche, nel liquido seminale umano e poi estratte dalle vescicole seminali di montone; per le loro proprietà si possono considerare degli ormoni, soprattutto a livello locale, e anche dei mediatori in una serie di processi biochimici.

Da un punto di vista chimico le p. si dividono in vari gruppi, tutti contenenti il sistema fondamentale dell'acido prostanoico (fig. 1):

che si può considerare derivato dalla ciclizzazione tra gli atomi dì carbonio 8 e 12 di un acido grasso non saturo a 20 atomi di carbonio.

Le p. naturali differiscono tra loro e per il numero dei gruppi sostituenti nelle posizioni 9,11,15 e per il numero e la posizione dei doppi legami. Data la struttura della molecola dell'acido prostanoico si possono prevedere un gran numero di p., molte delle quali sono state in effetti isolate in natura. Le varie p. si differenziano oltre che per la struttura chimica, anche per diverse proprietà biologiche.

Nella letteratura scientifica per indicare le p. è stata adottata la sigla PG seguita da una lettera E, F, A, B, C e D, che indica il gruppo. Il gruppo è riferito ai sostituenti presenti nell'anello del ciclopentano, per es. nelle p. E (PGE) sono presenti in posizione 9 un gruppo chetonico e in posizione 11 un gruppo OH, mentre nelle p. F le due posizioni sono occupate da due gruppi OH.

Gl'indici che portano le lettere E, F, A si riferiscono al numero dei doppi legami; α e β indicano la stereochimica dei sostituenti.

Le p. sono state isolate per la prima volta da S. Bergström e B. Samuelson nel 1962 in seguito alle osservazioni di U. S. von Euler sulle proprietà biologiche del liquido seminale umano e degli estratti di prostata di animali. Data la concentrazione in cui le p. si trovano nel materiale biologico (dell'ordine di nanogrammi, cioè parti per miliardo), l'estrazione e la purificazione di queste sostanze si è rivelata molto complessa e difficile ed è stata risolta con l'impiego di metodi cromatografici avanzati. Le p. si possono isolare dai vari tessuti basandosi su metodi comuni a quelli per l'isolamento degli acidi grassi, quindi dall'estrazione del materiale biologico con solventi organici, la concentrazione nel vuoto dell'estratto e la purificazione cromatografica del residuo.

Per il dosaggio del materiale per via chimica così ottenuto si ricorre oggi alle tecniche combinate della gascromatografia e della spettrometria di massa. Il dosaggio biologico viene invece effettuato sui preparati di ceco di gallina o di intestino isolato di ratto, o per via radioimmunologica.

Queste tecniche hanno consentito di mettere in evidenza sei prodotti: PGE₁, PGE₂, PGE₃, PGF_1α, PGF_2α e PGF_3α, che si considerano primari, cioè prodotti direttamente negli organismi dall'acido grasso precursore a 20 atomi di carbonio. Successivamente la presenza delle p. è stata riscontrata si può dire in quasi tutti i tessuti dei mammiferi, in particolare nei polmoni, nelle ovaie, nell'iride, nel sistema nervoso e nel cordone ombelicale (fig. 2).

Fino a oggi non si è ritrovato il sistema dell'acido prostanoico in altre classi di animali con l'eccezione di un corallo, un gorgonide abbastanza diffuso in acque tropicali, Plexaura homomalla, che contiene derivati dell'acido prostanoico, e precisamente la 15(R)PGA₂, la 15(S)PGA₂, e la 15(S)PGE₂ che possono venire utilizzati per la preparazione delle prostaglandine (fig. 3).

Le prostaglandine non sono state ritrovate nelle piante. Come già detto, in base alla loro struttura le p. sono state suddivise in gruppi, indicati con la lettera maiuscola dell'alfabeto da A ad F. Le PGE (cioè le p. contenenti il gruppo E) sono caratterizzate da un gruppo CO in 9 e da due gruppi OH rispettivamente in 11 e 15. Le PGF sono invece caratterizzate da tre gruppi OH in 9, 11 e 15 e da un doppio legame Δ_13-14. Le PGA, che si possono considerare prodotti di trasformazione delle precedenti serie, contengono un gruppo CO in 9, un solo ossidrile in 15 e un doppio legame in Δ_10-11 e Δ_13-14, mentre le PGB hanno gli stessi sostituenti ma un doppio legame caratteristico Δ_8-12 e Δ_13-14. Le caratteristiche di questi quattro gruppi sono (fig. 4):

Sia le PGA che le PGB si possono considerare prodotti di trasformazione biochimica o chimica delle PGE e PGF.

La struttura di queste sostanze è stata stabilita mediante una lunga serie di ricerche da Bergström e coll. sulla base di reazioni di demolizione e alle proprietà chimico-fisiche di queste sostanze.

La struttura spaziale è stata chiarita con la diffrazione con i raggi X che ha consentito di stabilire anche la stereochimica assoluta delle prostaglandine (fig. 5).

Dato l'interesse di disporre di quantità di p. necessarie per studiarne le proprietà biologiche, sono stati studiati metodi di sintesi preparative. La prima di queste è stata realizzata da E. I. Corey nel 1968 che ha ottenuto la PGE₁ racemica a partire da composti semplici attraverso alla trasformazione di un nitrile intermedio dal quale si possono ottenere le varie prostaglandine. Successivamente sono state messe a punto numerose altre sintesi anche stereospecifiche che consentono di avere prodotti identici a quelli naturali.

La formazione in vivo delle p. nei tessuti avviene a partire da grassi insaturi a 20 atomi di carbonio e precisamente l'acido 8, 11, 14 eicosatrienoico, l'acido 5, 8, 11, 14 eicosatetraenoico (o acido arachidonico) e l'acido 5, 8, 11, 14, 17 eicosapentanoico probabilmente secondo lo schema di fig. 6 (nel caso si parta dall'acido eicosatrienoico).

In vitro la biosintesi delle PGE è stata realizzata utilizzando l'acido arachidonico per azione enzimatica della prostaglandinsintetasi contenuta in omogenati di glandole seminali di montone mentre la PGF₂ si ottiene utilizzando omogenati di tessuto di polmone.

La biosintesi avviene attraverso la formazione di un perossido e poi di endoperossido; ad alcuni di questi endoperossidi, derivati dall'acido arachidonico e che sono molto instabili, si attribuiscono le sigle PGG₂ e PGH₂ e risultano molto più attivi delle corrispondenti p. stabili alle quali dànno origine.

Recentemente è stato osservato che dall'endoperossido PGH2, in presenza di piastrine e anche di altri tessuti, si forma un particolare composto instabile, il trombossano A₂, dotato di un'elevata azione contratturante sulla muscolatura liscia e di alta capacità di aggregare le piastrine. Il trombossano B₂ è il prodotto finale della trasformazione ed è più stabile; presenta le stesse proprietà del trombossano A₂, seppure in grado inferiore.

La struttura dei trombossani è quella di derivati del pirano, risultante dalla trasformazione dell'anello ciclopentanico (fig. 7).

La PGH₂ può dare anche origine a una particolare p., la prostaciclina o PGX, che viene prodotta soprattutto dalle arterie. Essa ha tm'azione antagonista a quella del trombossano A e ha azione muscolo rilassante, inibisce l'aggregazione piastrinica e stimola la formazione dell'adenilciclasi.

La PGX è instabile e dà origine a un composto stabile, la 6 cheto-PGF_1.

Attività biologica. - Le p. rappresentano un gruppo strutturalmente molto omogeneo di sostanze, i cui componenti esplicano numerose e diverse e talvolta contrastanti attività biologiche, come d'altronde avviene per gli ormoni steroidei, tra cui si trovano le attività ormoniche maschili, progestative, estrogene, antinfiammatorie, anabolizzanti e a effetto sul bilancio dell'acqua e degli elettroliti.

Le p. agiscono sulla contrazione muscolare, sul sistema cardiovascolare, sul sistema endocrino, sul metabolismo dei lipidi, sull'aggregazione delle piastrine e sul funzionamento del rene.

Alcune di queste proprietà vengono oggi utilizzate in terapia, ma indipendentemente da queste applicazioni la conoscenza della funzione e del meccanismo d'azione delle p. consente d'interpretare sotto nuova luce una serie di fenomeni fisiologici e patologici, come pure il meccanismo d'azione dì taluni farmaci.

Azione sulla muscolatura liscia. Le p. possono provocare sia la contrazione sia il rilassamento della muscolatura liscia. L'azione contratturante si esplica sulla muscolatura liscia, e in particolare sull'utero, sui bronchi e sulla muscolatura gastro-intestinale. Le PGE₁, PGE₂ e la PGF_2α iniettate endovena provocano contrazioni dell'utero. Nel caso dei bronchi invece le PGF provocano un forte broncospasmo mentre le PGE₁ e PGE₂ agiscono come potenti broncodilatatori quando somministrati per aerosol. Inoltre le p. agiscono sulla muscolatura intestinale provocando diarrea e crampi, per es., come la 15-metil-PGE₂, e inibiscono la secrezione gastrica.

Azione sul sistema cardiovascolare. Le PGE e le PGA sono energici vasodilatatori coronarici e presentano proprietà ipotensive e aumentano la permeabilità capillare, mentre le PGF esplicano un'azione vasocostrittrice sulle arterie e sulle vene.

Azione sul sistema endocrino. La p. influenzano direttamente o indirettamente alcuni sistemi endocrini, come la tiroide, l'ipofisi e i surreni. Agiscono inoltre sulla luteolisi, in particolare la PGF_2α, bloccando la secrezione del progesterone e inducendo la regressione del corpo luteo. Pertanto possono interrompere le gravidanze avviate da poche settimane, che sono condizionate appunto dall'azione del progesterone luteinico. Le p. stimolano inoltre la sintesi degli steroidi surrenali e la liberazione d'insulina dal tessuto pancreatico.

Azione sulla lipolisi. La PGE₁ inibisce la lipolisi nel tessuto adiposo, probabilmente in quanto favorisce, agendo sull'adenilciclasi, un accumulo di AMP ciclico nei tessuti e inibisce anche l'azione delle catecolammine.

Azione inibitrice sull'aggregazione delle piastrine. La PGE₁ è il più potente inibitore naturale dell'aggregazione piastrinica, mentre la PGE₂ possiede le proprietà esattamente contrarie e agisce favorendo l'aggregazione. La liberazione di p. può essere inoltre indotta dall'adrenalina e dai simpaticomimetici, e dalla trombina.

Azione sul rene. Le PGE e PGA aumentano il flusso del sangue renale e quindi la diuresi e provocano escrezione di Na e K.

Effetti sui processi infiammatori. - La formazione di p. e in particolare delle PGE₁ e PGE₂ oggi è messa in relazione con i processi infiammatori. La trombina, come pure l'adrenalina e i simpaticomimetici, ha la capacità di liberare dalle piastrine umane la PGE₁ e la PGE₂. Queste producono degranulazione dei mastociti seguita da liberazione d'istamina e quindi un aumento della permeabilità vascolare. La biosintesi delle p. nelle piastrine avviene con il meccanismo sopra riportato, a partire dall'acido arachidonico per opera di un sistema enzimatico, la prostaglandinsintetasi. È stato osservato che i farmaci antinfiammatori non steroidei, come l'acido acetilsalicilico e la indometacina, sono capaci, bloccando l'enzima, d'impedire la sintesi delle p. e quindi la liberazione d'istamina, uno dei mediatori chimici dei processi infiammatori. Seppure il meccanismo d'azione degli antinfiammatori non si possa ridurre semplicemente al blocco della prostaglandinsintetasi, tuttavia questa ipotesi oggi va considerata assieme a quella dell'inibizione di altri sistemi enzimatici (per es., istidin-decarbossilasi) per spiegare le proprietà e il meccanismo d'azione di taluni farmaci antinfiammatori.

Meccanismo d'azione. - Le strette somiglianze strutturali tra le varie p. e anche l'analogia tra i vari gruppi funzionali presenti (OH, O=, ecc.) nei vari composti rende difficile interpretare le diverse e contrastanti proprietà delle p. che dovrebbero agire su recettori non specifici. È invece chiara l'influenza delle p. sulla produzione dell'adenilciclasi e quindi sulla trasformazione del ATP in AMP ciclico. Alla formazione di quest'ultimo nei tessuti si possono infatti attribuire taluni degli effetti delle prostaglandine. La coesistenza nello stesso organo di p. dotate di diverse attività spesso opposte e contrastanti fa ritenere che queste costituiscano uno dei sistemi endogeni di autoregolazione di talune funzioni fisiologiche di grande importanza, come il tono muscolare, il flusso del sangue nel rene, la funzione cardiovascolare e probabilmente anche della fisiologia della riproduzione. Per questi motivi oggi le p. si classificano, come le chinine e la serotonina, tra le sostanze che hanno funzione di autoregolare l'organismo e che sono state indicate con il nome di "principi autofarmacologici" o anche "autacoidi".

Applicazioni terapeutiche. - Malgrado il grande interesse teorico delle p., queste non hanno fino a oggi trovato un ampio impiego in terapia. Oggi la PGF₂ e la PGE₂ vengono usate, invece dell'oxitocina, per indurre il parto a termine. La PGE₂ è stata usata nel trattamento dell'asma bronchiale e nell'aborto terapeutico come pure nell'interruzione di gravidanze. I numerosi effetti secondari impediscono un uso terapeutico più vasto delle p., come si era preconizzato, e in particolare il loro impiego come contraccettivi.

Bibl.: U. S. von Euler, R. Eliasson, Prostaglandins, in Medicinal chemistry Monographs 8, New York 1967; Prostaglandins, in Annali della New York Academy of sciences, vol. 180 (1971); P. W. Ramwell, B. Pharris, Prostaglandins in cellular biology, New York 1972; International Conference on prostaglandins, in Advances in biosciences, Oxford 1973; M. Rocha e Silva, Fondamenti di farmacologia, Milano 1974; L. Goodmann, A. Gilman, The pharmacological basis of therapeutics, New York 1975⁵.