DNA, riparazione del

DNA, riparazione del

Insieme dei meccanismi che rimuovono le lesioni dal genoma. Il DNA è una molecola facilmente suscettibile di modificazioni chimiche; la sua struttura a doppia elica, in cui l’informazione portata da un filamento è complementare a quella dell’altro, consente però di correggere le alterazioni, mantenendo stabile l’informazione genetica. La struttura chimica del DNA può essere modificata da diversi agenti chimici e fisici, che sono definiti agenti genotossici. Tra questi ricordiamo gli agenti alchilanti, che aggiungono gruppi alchilici alle basi azotate, agenti crosslinkanti, che formano legami covalenti tra i due filamenti del DNA, agenti ossidanti e radiazioni ultraviolette, che alterano la struttura chimica delle basi azotate, e radiazioni ionizzanti, che causano la rottura del filamento di DNA. Se le alterazioni causate dagli agenti genotossici non vengono riparate si osserva instabilità dei cromosomi, con perdita di notevoli quantità di informazione genetica, e accumulo di mutazioni. La gravità di un eventuale accumulo di mutazioni è testimoniata dal fatto che difetti nei meccanismi di riparazione sono correlati a sindromi genetiche, come lo Xeroderma pigmentosum e la sindrome di Cockayne, o a un’elevata predisposizione all’insorgenza di tumori e all’invecchiamento. Poiché gli agenti genotossici sono presenti nell’ambiente, ma sono anche prodotti dal normale metabolismo cellulare, la frequenza di alterazioni della struttura chimica del DNA è molto elevata (solo le depurinazioni spontanee sono ca. 100.000.000 miliardi al giorno per individuo). L’evoluzione ha però dotato le cellule di sistemi molto efficienti capaci di rimuovere le lesioni e correggere gli errori di sequenza conseguenti. In base al tipo di meccanismo utilizzato e al genere di lesione che viene riparata, si distingue: (a) la reversione diretta; (b) la riparazione per escissione di nucleotidi (NER); (c) la riparazione degli appaiamenti sbagliati (MMR); (d) la riparazione per escissione di base (BER); (e) la riparazione per ricombinazione (RER). La reversione diretta è attuata da enzimi (per es., fotoliasi) in grado di riconvertire direttamente basi alterate al loro stato originale. Il NER e il BER si occupano di un ampio spettro di lesioni e comportano l’intervento successivo di numerose attività enzimatiche che prevedono il riconoscimento della lesione, la rimozione della base danneggiata (BER) o di un breve tratto di DNA contenente il danno (NER) e la sostituzione della parte rimossa con una di neosintesi. Il MMR interviene per lo più durante la duplicazione del genoma, quando vengono commessi errori di replicazione. Il RER è infine il meccanismo capace di riparare le rotture della doppia elica di DNA, che rappresentano le lesioni più pericolose per la cellula. L’importanza di questi sistemi di riparazione è anche sottolineata dal fatto che meccanismi simili sono stati identificati in tutti gli organismi viventi, dai batteri all’uomo.

→ La cromatina e il controllo dell’espressione genica