SISTEMA NERVOSO ENTERICO.
– Sviluppo e struttura. I neuroni enterici. Funzionalità. Patologie. Bibliografia
Il s. n. e. (SNE) è una rete nervosa che regola le funzioni motorie e secretorie del tratto gastrointestinale (GI) in collaborazione con il sistema nervoso autonomo (SNA), da cui è considerato separato per la sua indipendenza anatomica e funzionale dal cervello e dal midollo spinale. Questo intreccio tra funzioni digestive e funzioni nervose, ma anche immunitarie, rende il SNE un argomento di gran de interesse, sul quale la ricerca sta producendo importanti risultati.
L’anatomia e la fisiologia del SNE sono state studiate fin dall’Ottocento, arrivando a dimostrare, agli inizi del secolo scorso, come il riflesso peristaltico (ossia l’attività propulsiva dell’intestino indotta dalla pressione) sia un meccanismo nervoso locale che si verifica in assenza di input nervosi esterni (legge dell’intestino). Per questa autonomia e per la sua complessità Michael D. Gershon (1998) ha paragonato il SNE a un secondo cervello.
Naturalmente l’autonomia è relativa perché comunicazioni bidirezionali tra SNE e sistema nervoso centrale (SNC) sono sempre attive. Il SNC può regolare o alterare il normale funzionamento del SNE e viceversa. Per es., alcune affezioni intestinali, che compromettono la produzione di sostanze psicoattive come serotonina (5-HT, 5-HydroxiTriptamine), dopamina e oppiacei, possono influenzare il tono dell’umore. Viceversa stati emotivi come l’ansia intensa possono provocare, attraverso stimolazioni della peristalsi e iperproduzione di neurotrasmettitori, colite, stipsi, colon irritabile o ulcere della mucosa. L’effetto psichico dell’interazione tra i due sistemi è stato visto come momento settoriale del dialogo interattivo tra mente e corpo che si realizza attraverso la continua opera di mappatura neurale di stati viscerali, associata a emozioni primordiali come piacere e dolore. Secondo Antonio Damasio (2012) questa attività costituirebbe la base del proto-Sé, primo momento delle sviluppo del Sé, fondamento dell’evoluzione degli stati di coscienza e delle emozioni complesse, che possono a loro volta esprimersi nei visceri. Questa attività, che coinvolge anche la memoria, continuerebbe anche nel sonno, come mostrano i sogni.
Sviluppo e struttura. – Il SNE ha origine intorno all’ottavo giorno di vita embrionale da cellule progenitrici della cresta neurale, dotate di proprietà staminali, che migrano attraverso il tratto GI in via di formazione e lo colonizzano in cinque giorni. Integrando istruzioni predeterminate con informazioni del microambiente esse si differenziano successivamente in neuroni e glia (Sasselli, Pachnis, Burns 2012). Nell’uomo il SNE diviene funzionale nell’ultimo trimestre di gestazione e continua il suo sviluppo anche dopo la nascita.
I neuroni enterici (NE) si organizzano in plessi gangliari (mioenterico di Auerbach e sottomucoso di Meissner) e agangliari. I plessi gangliari sono avvolti da cellule gliali, simili agli astrociti del SNC, che costituiscono una vera e propria barriera ematoenterica. Le cellule gliali rilasciano fattori di differenziazione degli enterociti, partecipano alle funzioni GI, intervengono nella patogenesi di affezioni infiammatorie del tratto GI. Inoltre, le cellule gliali sono coinvolte nelle disfunzioni gastrointestinali associate al morbo di Parkinson e si ipotizza che contribuiscano all’insorgenza e alla progressione della malattia (Clairembault, Leclair-Visonneau, Neunlist et al. 2015).
Il plesso mioenterico di Auerbach, situato nella tonaca muscolare tra gli strati della muscolatura longitudinale e circolare, è costituito da catene lineari di numerosi neuroni collegati tra loro che si estendono per tutta la lunghezza del tratto GI e ne regolano i movimenti. Il plesso sottomucoso di Meissner, situato nella sottomucosa del piccolo e grande intestino, ma assente nell’esofago e nello stomaco, è costituito da gangli stratificati a diversi livelli. Integra diversi segnali sensitivi che originano dall’epitelio intestinale e contribuisce al controllo locale della secrezione, dell’assorbimento intestinale, del flusso sanguigno locale e della contrazione della muscolatura sottomucosa.
I plessi agangliari sono formati solo da fibre nervose localizzate a livello sottosieroso (dove connettono i nervi estrinseci ai plessi intramurali), muscolare profondo (dove si connettono con il plesso mioenterico), mucoso (dove innervano le cellule epiteliali ed endocrine) e vascolare (dove innervano i vasi sanguigni).
I neuroni enterici. – Il SNE dell’uomo è costituito da circa 500 milioni di neuroni (paragonabili per numero a quelli del midollo spinale) che sono distribuiti maggiormente nel plesso mioenterico rispetto a quello sottomucoso. Sono stati identificati 20 tipi di NE caratterizzati da diverse combinazioni di aspetti morfologici, neurochimici, elettrofisiologici, connessioni e ruoli funzionali propri. In base a registrazioni elettrofisiologiche intracellulari sono stati identificati due tipi di NE: i neuroni S e AH. I neuroni S sono caratterizzati da elevata eccitabilità e possono esibire veloci potenziali postsinaptici eccitatori, segui ti da una corrente iperpolarizzante di breve durata (20-100 ms), che ripristina velocemente il potenziale di membrana. I neuroni AH, invece, mostrano ampi potenziali d’azione seguiti da una lenta iperpolarizzazione (2-30 s) che li rende meno eccitabili.
I NE utilizzano più di 50 neurotrasmettitori (NT) nella comunicazione sinaptica, da quelli di piccole dimensioni (per es., ACh, AcetylCholine, 5-HT) ai neuropeptidi (per es., CGRP, Calcitonin Gene Related Peptide, somatostatina, sostanza P, VIP, Vasoactive Intestinal Peptide), ai gas (per es., NO, Nitric Oxide). Il 90% della 5-HT del corpo è prodotta nell’intestino, il quale rilascia questo NT in seguito a stimoli esterni, come l’introduzione di cibo, o interni, come le emozioni. Ogni neurone utilizza un proprio ‘codice chimico’ (ossia un insieme di molecole) nella neurotrasmissione che lo contraddistingue. L’interazione del NT con uno specifico recettore genera risposte di tipo eccitatorio o inibitorio.
I NE sono raggruppati in tre classi funzionali: neuroni sensoriali intrinseci, neuroni motori muscolari, inteneuroni. I neuroni sensoriali intrinseci sono grandi e muniti di numerosi assoni (neuroni tipo II secondo Dogiel). Sono in grado di percepire stimoli meccanici, chimici e termici e di trasmettere ai motoneuroni informazioni sullo stato di tensione muscolare e sul contenuto endoluminale (Furness, Callaghan, Rivera et al. 2014), innescando riflessi che regolano la motilità, la secrezione e il flusso sanguigno. Costituiscono circa il 10-30% dei neuroni localizzati nel plesso submucoso e mioenterico del piccolo e grande intestino, non sono presenti nell’esofago (la cui motilità è controllata da fibre che provengono dal SNC) e nello stomaco (la cui motilità è sotto il controllo di fibre vagali).
I neuroni motori sono divisi in muscolari e secretomotori-vasodilatatori. I primi (tipo I di Dogiel) innervano la muscolatura circolare e longitudinale e la muscolaris mucosae, determinandone la contrazione o il rilassamento; hanno un corpo cellulare allungato, numerosi dendriti e un singolo esile assone; elettrofisiologicamente corrispondono al tipo S. I neuroni che innervano la muscolatura circolare e longitudinale hanno il corpo cellulare nel plesso mienterico e sono eccitatori (utilizzano ACh e TK, TachyKinin, e proiettano in senso orale) o inibitori (utilizzano NO e VIP e proiettano in senso anale). I motoneuroni muscolari generano, in seguito a una stimolazione regionale, risposte muscolari coordinate e polarizzate che permettono la progressione del contenuto intestinale, ossia inducono contrazione in direzione orale e rilassamento in senso anale. I neuroni secretomotori-vasodilatatori, invece, sono localizzati principalmente nei gangli sottomucosi, controllano sia la secrezione di ioni e di acqua, mediante l’ACh, sia la vasodilatazione delle arteriole della submucosa, mediante il VIP. Alcuni influenzano il trasporto di glucosio attraverso la mucosa del piccolo intestino (Shirazi-Beechey, Moran, Batchelor et al. 2011), processo tra l’altro regolato anche da riflessi di tipo vago-vagali, altri modulano la secrezione acida dello stomaco.
Gli interneuroni hanno il compito di integrare le afferenze sensoriali e di organizzare le risposte degli effettori. Nel plesso mioenterico formano delle catene che decorrono in direzione sia ascendente sia discendente. Somigliano ai neuroni di tipo I e sono di tipo S.
Funzionalità. – Il SNE, nel corso della vita, va incontro a modificazioni plastiche come risposta adattativa spazio-temporale a stimoli esterni, che giungono attraverso gli afferenti sensoriali, e a stimoli interni che provengono dall’innervazione autonoma. Nel complesso microambiente della parete intestinale alloggiano diversi tipi di cellule (neuroni, glia, cellule di Cajal, cellule muscolari e cellule immunitarie) in grado di comunicare tra loro con modalità̀ sinaptiche o paracrine. Questa pluralità interattiva modula lo stato funzionale dei NE influenzando le funzioni digestive e secretive del tratto GI.
Le modificazioni della dieta e le perturbazioni del microbioma intestinale, con i suoi metaboliti e composti neuroattivi, hanno un effetto sul funzionamento del SNE e sulle sue connessioni con il SNC perché modificano la permeabilità mucosale e la secrezione di ormoni e di cellule immunitarie. Inoltre i NE sono vulnerabili alla degenerazione correlata all’invecchiamento (Saffrey 2013). La neurodegenerazione, che interessa più i neuroni colinergici che quelli nitrinergici, può causare negli anziani disturbi gastrointestinali e costipazione cronica. La restrizione calorica e la composizione della dieta possono rallentare la perdita neuronale enterica dovuta all’invecchiamento.
Patologie. – Le patologie e le disfunzioni del SNE sono numerose. Per es. nell’acalasia esofagea, nella stenosi ipertrofica del piloro e nell’acalasia del colon la progressione del contenuto alimentare si blocca per disfunzionamento degli sfinteri causato dalla mancata sintesi di NO (il NT inibitorio dei neuroni muscolari) e dal conseguente ipertono colinergico (Rivera, Poole, Thacker et al. 2011). Nella malattia di Chagas, un’ipoganglionosi/aganglionosi acquisita molto diffusa nei Paesi dell’America Latina, la grave distruzione dei plessi nervosi intrinseci è causata dal parassita Trypanosoma cruzi, verosimilmente attraverso meccanismi autoimmunitari di tipo cellulo-mediato. Nella malattia di Hirschsprung la motilità intestinale è bloccata a causa di un segmento agangliare, nella porzione terminale del colon. Questa neurocristopatia congenita, che si trasmette in maniera autosomica dominante o recessiva, è dovuta a un difetto nei processi di migrazione e di sviluppo di cellule dalle creste neurali all’intestino che causa la quasi totale assenza dei NE nei due plessi gangliari. Finora il trattamento elettivo della malattia è stato la resezione chirurgica della porzione agangliare del colon, ma nuove prospettive terapeutiche emergono dalla possibilità di indurre la neuro-genesi del SNE adulto attraverso la stimolazione di specifici recettori della serotonina (Takaki, Goto, Kawahara 2014).
Bibliografia: M.D. Gershon, Il secondo cervello, Torino 2006; L.R. Rivera, D.P. Poole, M. Thacker et al., The involvement of nitric oxide synthase neurons in enteric neuropathies, «Neurogastroenterology and motility», 2011, 23, 11, pp. 980-88; S.P. Shirazi-Beechey, A.W. Moran, D.J. Batchelor et al., Glucose sensing and signalling; regulation of intestinal glucose transport, «Proceedings of the Nutrition society», 2011, 70, 2, pp. 185-93; A. Damasio, Il sé viene alla mente. La costruzione del cervello cosciente, Milano 2012; V. Sasselli, V. Pachnis, A.J. Burns, The enteric nervous system, «Developmental biology», 2012, 366, 1, pp.64-73; M.J. Saffrey, Cellular changes in the enteric nervous system during ageing, «Developmental biology», 2013, 382, 1, pp. 344-55; J.B. Furness, B.P. Callaghan, L.R. Rivera et al., The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control, «Advances in experimental medicine andbiology», 2014, 817, pp. 39-71; M. Takaki, K. Goto, I. Kawahara, The 5-hydroxytryptamine 4 receptor agonist-inducedactions and enteric neurogenesis in the gut, «Journal of neurogastroenterology and motility», 2014, 20, 1, pp. 17-30; T. Clairembault, L. Leclair-Visonneau, M. Neunlist et al., Enteric glial cells. New players in Parkinson’s disease?, «Movement disorders», 2015, 30, 4, pp. 494-98.