STREPTOMICINA
STREPTOMICINA
. Per importanza ed applicazione pratica è il secondo antibiotico dopo la penicillina. È stata scoperta da S. A. Waksman e coll. nel 1944, dopo lunghi e sistematici studî sugli antibiotici prodotti da microrganismi del suolo. Fra questi gli autori citati trovarono particolarmente attivi gli attinomiceti e si misero quindi ad isolarli e a studiarli partitamente. Così dallo Streptomyces griseus (S. A. Waksman e A. T. Henrici hanno proposto il genere Streptomyces per gli attinomiceti aerobî) isolarono la streptomicina, sostanza idrosolubile con formula bruta C21 H37-39 O12 N7. La streptomicina è caratterizzata da spiccata attività antimicrobica, sia verso i germi Gram-negativi sia verso i germi Gram-positivi.
Lo spettro batteriostatico della streptomicina può essere esemplificato dalla seguente tabella.
I dati in essa riferiti non sono definitivi, perché i mezzi usati con i diversi germi per saggiare l'attività antibiotica della streptomicina sono diversi; inoltre, dato che esiste una notevole differenza di sensibilità tra ceppo e ceppo sarà bene provare volta per volta la sensibilità alla streptomicina dei germi con cui si ha a che fare in pratica. E questo è tanto più vero, in quanto (vedi appresso) esiste un notevole adattamento da parte dei germi alla streptomicina.
La streptomicina agisce meglio in ambiente alcalino che in ambiente acido e la sua azione non si avvantaggia se la popolazione dei germi è densa né se nel mezzo ambiente esiste glucosio, anzi in questi casi si osserva una attenuazione dell'effetto batteriostatico. Nel caso del glucosio tale inibizione è forse dovuta all'acidificazione del mezzo per formazione di acido lattico. Anche la cisteina inattiva la streptomicina, ma quest'effetto è reversibile in presenza di iodio.
Come la penicillina, la streptomicina agisce sui germi durante la loro fase riproduttiva. L'assuefazione dei microrganismi alla streptomicina è molto facile e anche assai spiccata. Qui, come per tutti i fenomeni del genere, si contendono ancora il campo, in sede interpretativa, le due teorie: quella dell'adattamento (enzimatico) e quella della selezione di ceppi resistenti o divenuti tali per mutazione genica. Vi sono anche ipotesi che contemplano le due possibilità. Al contrario della penicillina, invece, non si è trovato un germe od un fermento che distrugga la streptomicina.
Dal punto di vista sperimentale si sono avuti risultati incoraggianti nella cura di infezioni stafilococciche, pneumococciche, da H. influentiae e da meningococco. Buoni risultati si sono avuti nel tifo sperimentale del topo usando forti dosi ed analogamente per la brucellosi sperimentale del pollo e della cavia, con alcune limitazioni. Lo stesso si può dire per le infezioni sperimentali da P. vulgaris, P. pestis, P. tularensis, ecc. Ma, data la sensibilità alla streptomicina del Mycobacterium tuberculosis hominis, sono molto più importanti le indagini sul trattamento con streptomicina delle infezioni tubercolari sperimentali della cavia (W. H. Feldman, H. C. Hinshaw e F. C. Mann). La streptomicina si è dimostrata di un'efficacia notevole sia in via preventiva, sia come mezzo strettamente terapeutico. In centinaia di animali inoculati con bacillo tubercolare, di cui una metà trattati giornalmente con 6000 unità (v. appresso) di streptomicina, si è osservato che, dopo 166 giorni, mentre il 70% delle cavie di controllo erano morte, di quelle trattate ne erano morte solo l'8%. Le lesioni tubercolari riscontrate in tutti gli animali di controllo (morti e sopravvissuti al 166° giorno) erano diffuse e gravissime; invece nella metà degli animali trattati non si apprezzavano lesioni macroscopiche o microscopiche, nell'altra metà erano riscontrabili solo lesioni assai modeste e strettamente localizzate.
Risultati ancora più brillanti sembra si ottengano associando alla streptomicina altri chemioterapici (promina, diazone; v. anche tubercolosi, in questa App.). Nessun altro antibiotico ha finora dimostrato una tale attività specifica. Analogamente alla penicillina, la streptomicina pura ha il notevole requisito di non avere un'azione tossica tale da disturbarne o limitarne l'impiego terapeutico. Tuttavia, mentre la streptomicina è certamente meno tossica di altri antibiotici quale, per es., la streptotricina, essa non è così innocua come la penicillina.
L'unità di streptomicina, "unità S", è la quantità minima di streptomicina che deve esser presente in 1 cc. di coltura per inibire la crescita di un ceppo standard di E. coli; oggi si misura ponderalmente in millesimi di mg.: 1 unità S corrisponde all'attività di 1 γ di streptomicina.
Produzione industriale. - La streptomicina si produce per fermentazione aerobica (a 25÷30°C) in coltura sommersa, entro grandi serbatoi muniti di agitatore per favorire il contatto aria-liquido. Il mezzo di fermentazione, costituito di glucosio (1%), peptone, estratto di carne, Na Cl (rispettiv. 0,5%) in acqua, si inocula con una coltura pura di Streptomyces griseus. Lo sviluppo ottimo del micelio richiede alcuni giorni. La formazione di schiuma, la separazione del micelio (estremamente fine e gelatinoso), e la necessità di mantenere una perfetta sterilità in tutto il ciclo produttivo costituiscono le principali difficoltà del processo. La streptomicina si separa dal liquido di fermentazione mediante adsorbimento con carbone attivo, dal quale viene estratta con alcool acidificato. Il solvente si concentra, ottenendosi una soluzione di streptomicina già abbastanza depurata, che si concentra in più fasi sotto vuoto, e si precipita sotto forma di cloridrato. Con varie fasi di depurazione si isolano i costituenti pirogeni ed altre sostanze tossiche o indesiderabili, e si raccoglie un prodotto secco, sterile, igroscopico, sotto forma di polvere bianca (cloridrato di streptomicina). La fabbricazione industriale ebbe inizio nel 1946 a Rahway, N. J. (Merck e Co.). La produzione, che è per ora limitata agli Stati Uniti, si andrà estendendo anche all'Europa, secondo progetti che abbracciano varî paesi, compresa l'Italia. Nel 1946-47 il ritmo di produzione fu di circa 100 kg. al mese. Il prezzo, dapprima molto elevato, tende a diminuire notevolmente.
Bibl.: S. A. Waksman, Microbial antagonisms and antibiotic substances, New York 1945; Les antibiotiques, Parigi-Liegi 1947; W. E. Herrell, Penicillin and other antibiotic agents, Filadelfia e Londra 1945; C. Levaditi, La streptomycine et ses applications thérapeutiques, Parigi 1948; F. Scanga, Penicillina, streptomicina ed altri antibiotici, Firenze 1948. - Per la produzione v. Chemical Engineering, 1946, pp. 94-98, 142-145.