systems biology

systems biology

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<sìstëms baiòlëǧi> locuz. sost. ingl., usata in it. al femm. – Approccio metodologico alla biologia, che coniuga l'analisi molecolare con concetti e procedure tipiche dell’ingegneria e dell’informatica. I grandi sviluppi della biologia del 20° sec. hanno avuto come oggetto la caratterizzazione delle molecole (geni e proteine) che costituiscono le cellule, nell’idea di giungere in questo modo a comprendere le funzioni biologiche. Tuttavia, la più approfondita conoscenza dei costituenti molecolari delle cellule ha portato a riconoscere che essi non sono distribuiti in modo omogeneo, ma sono invece organizzati in ‘moduli’, ossia insiemi di molecole interagenti (DNA, RNA, proteine e piccole molecole) che svolgono, in modo abbastanza autonomo, funzioni specifiche. Mitocondri e ribosomi, glicolisi e vie di trasduzione del segnale sono esempi di moduli che possono agire sia separatamente sia in connessione l’uno con l’altro. In quest’ultimo caso generano proprietà funzionali di maggiore complessità (proprietà emergenti). Il comportamento di molti sistemi complessi emerge dall'attività concertata di numerosi elementi che interagiscono tra loro attraverso relazioni. In modo astratto e semplificato, ogni costituente di un sistema può essere considerato un nodo, connesso ad altri nodi tramite legami. Nodi e legami insieme formano una rete (network, fig.). Queste considerazioni, insieme alle difficoltà sull’interpretazione dei risultati delle analisi genomiche e postgenomiche, hanno portato il mondo della ricerca biologica ad avvertire la necessità di un cambiamento di paradigma che integri le analisi molecolari con la modellizzazione matematica e l’analisi per simulazione al computer.

Modelli della cellula.  ̶ La s. b. ha come obiettivo lo studio dei meccanismi attraverso cui le macromolecole cellulari interagiscono in modo dinamico fra loro per generare le proprietà funzionali delle cellule viventi. L’idea che la complessità strutturale delle cellule possa essere disassemblata in moduli, apre la strada alla costruzione di modelli matematici di moduli singoli che poi verranno assemblati per dare via via strutture più complesse. Ci sono diversi modi di costruire un modello della cellula: strutturale, considerando solo le interazioni (vie metaboliche o di segnalazione cellulare, dati di proteomica, ecc.); regolatorio, considerando la stechiometria del sistema (per es., conoscenza di tutti gli enzimi di una via metabolica) e misurando il flusso che lo attraversa; e infine dinamico, che considera l’insieme di reazioni chimiche che avvengono nel modulo in esame e determina sperimentalmente i parametri di decine di equazioni differenziali ordinarie che costruiscono il modello matematico. Le reti (o vie di interazione) regolative, dalla trasduzione del segnale al ciclo cellulare, vengono spesso modellizzate in modo dinamico.

Ciclo cellulare.  ̶ Il ciclo cellulare, ossia quella serie di eventi che porta una cellula a crescere, replicare il suo DNA e dividersi dando luogo a due cellule figlie, è fondamentale per lo sviluppo e il mantenimento degli organismi e viene attentamente studiato, anche perché un suo alterato controllo sembra avere un ruolo molto rilevante nell’insorgenza del cancro. È quindi uno dei ‘moduli’ cellulari più adatti a essere affrontati con approcci di systems biology. In letteratura sono presenti molti modelli matematici dell’intero ciclo o di sue fasi rilevanti.

Vie di trasduzione del segnale. – Tra le aree a cui la s. b. sta dando maggiori contributi vi è appunto quella di una migliore comprensione del funzionamento globale delle vie di trasduzione del segnale. Una delle proprietà fondamentali degli esseri viventi è quella di modificare le proprie attività in risposte adattative ai cambiamenti dell’ambiente. A livello di cellule, i segnali provenienti dall’ambiente possono essere nutrizionali e/o portati da molecole specifiche, quali ormoni, fattori di crescita e così via. Le cellule di eucarioti superiori (per es., i mammiferi) si caratterizzano per la capacità di rispondere a un gran numero di molecole-segnale, rispetto alle cellule di eucarioti semplici che rispondono prevalentemente alla disponibilità di nutrienti. La s. b. fornisce modelli di studio che integrano i diversi approcci, sia genetici sia biochimici, e consentono di avere una visione più approfondita delle vie di trasduzione del segnale che risultano rilevanti, per es., nella patogenesi di malattie, dal cancro al diabete.

Controllo della trascrizione. ̶ I circuiti regolativi della trascrizione (ossia del modo con cui uno o più segnali promuovono o inibiscono la sintesi di uno specifico mRNA) studiati per simulazione sono ormai molti e sta emergendo l’idea che esistano ‘motivi di rete' ricorrenti più frequentemente di quanto sarebbe prevedibile in base a una statistica casuale. Infatti, a tutti i livelli evolutivi, dai batteri all’uomo, è stata riscontrata la conservazione di un certo numero di motivi strutturalmente differenti, ciascuno dei quali impartisce specifiche proprietà funzionali: di rapida o dilazionata risposta, di risposta graduale o a impulso e così via. È stato anche osservato che diversi motivi possono agire in modo incrociato, dando luogo a una regolazione in cui molteplici segnali vengono integrati a generare risposte differenziate. Questa visione di un numero relativamente limitato di motivi di rete (ciascuno dei quali ha una sua specificità di comportamento) che vengono assemblati in modo diverso a seconda della funzione che si trovano a svolgere, apre prospettive nuove su come l’evoluzione possa avere plasmato le reti regolative.

Proprietà emergenti e robustezza delle reti biologiche. ̶ Molti aspetti funzionali di sistemi biologici risultano essere proprietà emergenti, ossia generate dall’interazione di proteine enzimatiche in una rete e non presenti in ciascuna proteina considerata singolarmente. Una proprietà dei sistemi biologici è quella di mantenere un preciso e affidabile comportamento anche in presenza di imprevedibili variazioni interne e ambientali. Questa proprietà, a cui è stato dato il nome di robustezza, si può manifestare in due differenti modi: il sistema permane nello stato in cui era, oppure si muove verso una nuova configurazione, che però fa mantenere la specifica funzionalità. Un sistema biologico non è robusto, come è ovvio, rispetto a ogni possibile perturbazione esterna, perché in genere esso è fragile rispetto a perturbazioni che accadono raramente. Per es., un microrganismo può resistere a una carenza nutrizionale (condizione molto frequente in ambienti naturali), ma può essere fragile (e quindi morire) se trattato con un veleno. Esiste un bilanciamento fra robustezza, fragilità e funzionalità di cui la s. b. sta cercando di chiarire i principi generali.

Sviluppo di una nuova farmaceutica. ̶ L’idea portante dell’approccio di s. b. alla medicina è che ogni malattia sia data dalla perturbazione di reti molecolari, le quali generano come proprietà emergente il fenotipo patologico. Il confronto tra reti normali e patologiche dovrebbe portare a identificare nodi (proteine) che, riconfigurati, possono riportare la struttura della rete allo stato normale oppure determinare in modo specifico la morte delle cellule malate. Questi nodi risultano essere i candidati più promettenti come drug targets (bersagli molecolari per il farmaco), ossia proteine biologicamente attive contro cui possono venire prodotte per sintesi chimica (o selezionate da librerie chimiche) piccole molecole generalmente inibenti. Si tratta quindi, per ogni quadro patologico, di identificare la rete minima responsabile della proprietà emergente determinante per lo sviluppo della malattia e cercare di definirne uno o più nodi promettenti come possibili drug targets. Gli approcci di s. b. già influenzano l’industria farmaceutica, che sta sviluppando saggi automatici complessi, basati su cellule umane in coltura, per verificare le risposte a perturbazioni di proprietà emergenti connesse a diverse patologie.