tossicodipendenza

tossicodipendenza

I meccanismi neurologici della tossicodipendenza

Le droghe, pur avendo differenti meccanismi d’azione, intervengono nei circuiti nervosi che mediano gli effetti emozionali delle gratificazioni naturali (cibo, piacere, sesso) e delle dipendenze naturali (disturbi del comportamento alimentare) modulando direttamente e indirettamente la trasmissione dopaminergica nel circuito mesocorticolimbico e dando luogo, dopo somministrazione acuta o cronica, a modificazioni e ad adattamenti funzionali e molecolari peculiari. Tali modificazioni, depositate nel circuito a ogni singola assunzione della droga, funzionano da stimolo per nuove esperienze, generando un comportamento compulsivo che crea dipendenza.

Dipendenza e adattamenti molecolari

Nella dipendenza primaria gli adattamenti svaniscono rapidamente dopo la sospensione della droga, cui fa seguito una sindrome acuta da deprivazione (astinenza), con tremori, dolori muscolari, nausea, diarrea, ipotermia, panico, come nell’astinenza da morfina ed eroina. Nella dipendenza secondaria gli adattamenti perdurano a lungo e possono rappresentare la base molecolare della vulnerabilità alle recidive nell’abuso della droga. La somministrazione cronica delle droghe provoca inoltre tolleranza (l’organismo non risponde più alla droga e porta l’individuo ad aumentare progressivamente la dose per ottenere l’effetto originario) o sensibilizzazione (aumento della potenza di alcuni effetti). La dipendenza è uno stato determinato, oltre che dall’assunzione della droga, anche da complesse interazioni tra fattori genetici individuali e ambientali nel quale l’influenza dei fattori genetici è, in alcuni casi, largamente prevalente.

Adattamenti da esposizione cronica alle droghe

L’esposizione cronica agli oppiodi produce adattamenti funzionali e molecolari, il più noto dei quali è l’aumento dei livelli di espressione dei costituenti della via trasduzionale dell’ AMPc (l’isoforma I e VIII dell’adenilatociclasi, alcune subunità della proteinchinasi A o PKA, e il fattore di trascrizione CREB) nel circuito mesocorticolimbico, nel locus ceruleus e nella sostanza grigia periacqueduttale. In queste aree, il legame dell’oppiode ai recettori non provoca riduzioni, bensì aumenti della concentrazione intracellulare di AMPc, per cui il neurone che riceve il messaggio oppiodergico non è inibito bensì attivato. Nel locus ceruleus ciò si traduce, durante l’astinenza da morfina, in un aumento dell’attività dei neuroni noradrenergici verosimilmente responsabile di alcuni dei sintomi della crisi di astinenza. Topi ingegnerizzati a non esprimere il fattore di trascrizione CREB non presentano aumentati livelli dell’isoforma VIII dell’adenilatociclasi, e, quando sottoposti a trattamento cronico con morfina, alla sospensione della droga presentano crisi di astinenza con sintomatologia più lieve e meno duratura. Questi topi sviluppano comunque tolleranza agli effetti analgesici della morfina: infatti, i livelli della isoforma I dell’adenilatociclasi e della PKA risultano aumentati. L’attivazione del fascio dopaminergico mesocortico-limbico, per somministrazione non solo di eroina ma anche di altre droghe, tra cui la cocaina, causa nel nucleo accumbens, che riceve il maggior contingente di queste fibre, la sovraregolazione dell’AMPc e della PKA. In questa sede, la disregolazione del circuito dell’AMPc sarebbe legata ad aumento della soglia per gli stimoli di rinforzo gratificante e quindi allo sviluppo del fenomeno della tolleranza. L’aumento della PKA causa incrementi dei livelli di fosforilazione, e quindi di attivazione, del fattore di trascrizione CREB, a cui sarebbero da imputare gli aumentati livelli di espressione del recettore K degli oppiodi. Si è osservato che gli aumenti dei livelli di CREB nel nucleo accumbens inibiscono nei topi, sottoposti a tale trattamento, la place preference (cioè la preferenza per l’ambiente o il contesto in cui la droga viene assunta), un fenomeno indice della dipendenza dalla droga, mentre la somministrazione di forme mutate di CREB rende l’animale più sensibilizzato a questo fenomeno. La place preference è correlata all’incremento dei recettori K perché il loro blocco farmacologico impedisce la sua inibizione indotta dagli alti livelli di CREB.

La riduzione dei recettori per gli oppioidi

Altra modificazione molecolare da esposizione cronica alla droga è la desensibilizzazione e riduzione del recettore degli oppiodi. Il fenomeno, comune nei recettori legati a proteine G, sarebbe innescato dalla cooperazione di particolari proteinchinasi, che fosforilano il recettore, e di proteine (denominate arrestine) che legano il recettore fosforilato e lo disaccoppiano dalle altre componenti della trasduzione del segnale, provocando una rapida attenuazione della responsività del recettore. Questo meccanismo, che si può spingere fino alla internalizzazione e alla degradazione del recettore stesso, è verosimilmente alla base dello sviluppo della tolleranza. L’esposizione cronica da oppiodi causa anche complessi adattamenti molecolari a carico delle famiglie dei geni Fos e Jun che codificano i rispettivi fattori trascrizionali. Il fattore di trascrizione Fos andrebbe incontro a riarrangiamenti genici che darebbero origine a forme tronche del fattore di trascrizione, più stabili e durature che, accumulandosi nel cervello, attiverebbero geni verosimilmente associati agli stati comportamentali e affettivi negativi, che caratterizzano lo stato di vulnerabilità alle recidive. L’aumento di alcune subunità del recettore AMPA del glutammato sarebbe in relazione con un incremento della stimolazione glutammatergica dei neuroni dopaminergici dei nuclei ventro-tegmentali che avrebbe ricadute sul potenziamento degli effetti locomotori legati alle ripetute somministrazioni di morfina o cocaina. Variazioni analoghe dell’espressione di alcune subunità del recettore NMDA del glutammato nel nucleo accumbens sono state messe in relazione con lo sviluppo alla tolleranza per gli effetti analgesici e la sensibilizzazione agli effetti locomotori.