Figlio (Ferrara 1431 - ivi 1505) di Niccolò III e della sua terza moglie, Ricciarda di Saluzzo. Duca nel 1471, portò avanti una politica di distensione tra i vari Stati della penisola, non non riuscendo però a evitare lo scontro con Venezia (1482), che terminò con la pace di Bagnolo (1484) e la perdita del Polesine. Cercò di non essere coinvolto nei conflitti generati dalla discesa di Carlo VIII in Italia (1494) e si propose quale mediatore di pace fra questi e i principi italiani. Sovrano munifico, abbellì e ingrandì (con la cosiddetta Addizione Erculea) Ferrara e si circondò di artisti e poeti tra i quali M. M. Boiardo.
Fu proclamato duca nel 1471, dopo lotte accanite tra lui e i fratelli per la successione. Nel 1473 sposò Eleonora d'Aragona, suscitando i sospetti di Venezia, che in queste nozze vedeva un movente politico e che favorì perciò il colpo di mano di Niccolò figlio del marchese Lionello, che si impadronì di Ferrara nel 1476, approfittando di un'assenza di Ercole. Ma questi, subito tornato, riportò l'ordine, giustiziando Niccolò. Fautore di una politica di pace tra i vari principi italiani, si sforzò di realizzare questo suo ideale attraverso i matrimoni: infatti nel 1477 stipulava le nozze (contratte nel 1491) tra il suo primogenito Alfonso e Anna Sforza, figlia di Galeazzo Maria, nel 1480 fidanzava la figlia Isabella a Francesco Gonzaga, promettendo infine la figlia Beatrice a Ludovico il Moro. Successivamente, nei complicati contrasti tra Venezia, il papa e Milano, a cui dovette suo malgrado partecipare, E. finì col perdere il Polesine nella pace di Bagnolo (7 ag. 1484). Rivolse allora tutta la sua abilità politica (che fu talvolta giudicata doppiezza) a tenere il suo stato fuori delle lotte che insanguinarono l'Italia; e anche se non riuscì a impedire la calata di Carlo VIII, fu però, dopo Fornovo, mediatore di pace fra il re e la lega degli stati italiani. Stretto poi fra Luigi XII da una parte e Cesare Borgia dall'altra, riuscì abilmente a destreggiarsi, rendendo omaggio al re francese e dando in moglie al figlio Alfonso, rimasto vedovo, Lucrezia Borgia (1501).