Figlio (n. 1490 - m. Pesaro 1538) di Giovanni della Rovere e di Giovanna, figlia di Federico duca di Urbino; successe allo zio materno Guidobaldo I d'Urbino nel 1508. Nominato dallo zio, papa Giulio II, capitano generale delle truppe pontificie, combatté contro Venezia (1509) e Ferrara (1511), subendo presso Bologna, ribellatasi, uno scacco di cui accusò il card. legato Alidosi, che uccise di sua mano. Assolto in giudizio, ricevette Pesaro da Giulio II; spodestato da Leone X (1516) che gli sostituì Lorenzo de' Medici, con un colpo di mano riuscì a riprendere la città. Morto Leone X (1521) riebbe il favore della Chiesa, di cui fu ancora capitano generale, combattendo le truppe di Carlo V in Lombardia. Ma dopo la conclusione della lega di Cognac, non parve più impegnarsi contro Carlo V e opporsi al sacco di Roma (maggio 1527), forse per l'antica ruggine coi Medici.