Pancreas

Pancreas

Il pancreas (dal greco πάγκρεας, composto di πᾶν, "tutto", e κρέας, "carne") è un organo retroperitoneale privo di capsula, non palpabile e di difficile accessibilità (v. cap. Addome, Pancreas). Ha una funzione esocrino-digestiva (secrezione di enzimi digestivi, acqua, bicarbonati ecc.) e una endocrina (produzione di insulina, glucagone, somatostatina ecc.) che ha riflessi sull'omeostasi e sul metabolismo dell'organismo. La secrezione esocrina avviene negli acini pancreatici (strutturati in lobuli) comunicanti con i duttuli. Questi, a loro volta, danno seguito a dotti intra- e interlobulari fino ai grandi dotti di Wirsung e di Santorini, i quali sboccano nella stessa ampolla del coledoco (papilla di Oddi) e versano così il proprio contenuto digestivo nel duodeno-intestino. La componente endocrina è costituita da cellule sparse tra i lobuli (cellule α deputate alla produzione di glucagone, β di insulina, δ di somatostatina). Gli enzimi digestivi (diretti sia ai carboidrati sia ai protidi e lipidi) sono presenti nel succo pancreatico in forma inattiva (in caso contrario digerirebbero il pancreas) e vengono attivati dalle enterochinasi batteriche a partire dal tripsinogeno. Il succo pancreatico invece viene stimolato dal cibo, quando questo viene espulso dallo stomaco (chimo acido), attraverso l'azione della secretina e della pancreoazimina.

Funzione e sviluppo

di Daniela Caporossi

1.

Funzione

Il pancreas presenta una consistenza molle, con una superficie nodosa, al di sotto della quale sono visibili la struttura in lobuli, duttuli e dotti, attraverso cui l'organo riversa i prodotti destinati all'intestino tenue, e i vasi sanguigni, costituiti da rami delle arterie splenica, epatica e mesenterica superiore. A livello istologico, il pancreas appare costituito da lobuli distinti, separati da setti di tessuto connettivale: all'interno di ciascun lobulo, i vasi sanguigni e le terminazioni dei dotti pancreatici si ramificano per poi terminare in slarghi a fondo cieco, gli acini pancreatici, rivestiti da uno strato di epitelio cubico semplice. Gli acini pancreatici rappresentano il tessuto esocrino del pancreas, mentre la porzione endocrina è costituita da ammassi di cellule, le isole di Langerhans o isole pancreatiche, sparse tra gli acini pancreatici e facilmente distinguibili in base alla colorazione più chiara; le isole di Langerhans sono diffuse sia nella testa sia nel corpo sia nella coda del pancreas, e rappresentano non più dell'1-2% di tutto il tessuto pancreatico; sono irrorate da rami delle arterie lobulari della porzione esocrina, mentre il sangue venoso refluo confluisce nella vena porta, determinando il passaggio obbligato attraverso il fegato degli ormoni prodotti dall'attività endocrina del pancreas.

La funzione esocrina del pancreas consiste nella produzione del succo pancreatico da parte degli acini pancreatici e nella sua liberazione nell'intestino tenue, in risposta agli stimoli ormonali provenienti dal duodeno. Quando il chimo, risultante dalla digestione gastrica, raggiunge l'intestino tenue, vengono rilasciati gli ormoni secretina e pancreoazimina, i quali stimolano la produzione di succo pancreatico. La secretina induce specificamente la produzione di un succo alcalino, con un pH compreso tra 7,5 e 8,8, contenente sodio bicarbonato e altri tamponi, necessario per neutralizzare il pH acido del chimo gastrico. La pancreoazimina, invece, induce il rilascio nel succo pancreatico di enzimi digestivi specifici. In particolare, oltre agli enzimi proteolitici tripsina, chimotripsina, carbossipeptidasi ed elastasi, che rappresentano circa il 70% di tutti gli enzimi pancreatici, il succo pancreatico contiene anche l'α-amilasi, che scinde i carboidrati, la lipasi pancreatica, necessaria per scindere i lipidi a lunga catena, e le nucleasi, che digeriscono gli acidi nucleici. Le proteasi prodotte dal pancreas sono molto attive e riconoscono substrati leggermente diversi, così da riuscire a ridurre proteine complesse in singoli aminoacidi o in oligopeptidi. Per proteggere i propri componenti, il pancreas sintetizza e secerne gli enzimi proteolitici sotto forma di precursori inattivi, o proenzimi, i quali vengono convertiti nella forma attiva solo all'interno del duodeno.

La funzione endocrina comprende la produzione degli ormoni insulina, glucagone e somatostatina da parte delle isole di Langerhans. Questi ormoni regolano la concentrazione di glucosio presente nel torrente circolatorio e, di conseguenza, la sua disponibilità a livello dei tessuti. Il tasso ematico di glucosio, che rappresenta la principale fonte di energia cellulare e una molecola strutturale di base, deve infatti rimanere pressoché costante per poter garantire a tutti i tessuti un adeguato livello metabolico di base. Ciò è particolarmente importante soprattutto per quei tessuti, come quello nervoso cerebrale, le cui cellule possono trarre energia unicamente dal glucosio. Quando la concentrazione del glucosio ematico è bassa, il pancreas secerne il glucagone (prodotto dalle cellule α), che attiva la demolizione dei grassi e delle proteine e stimola nel fegato la liberazione di glucosio per scissione del glicogeno immagazzinato nelle cellule epatiche. Al contrario, in caso di eccesso di zuccheri o aminoacidi nel sangue, come avviene dopo un pasto, il pancreas secerne insulina (prodotta dalle cellule β) che, stimolando sia l'accumulo epatico di glicogeno, sia l'assorbimento e l'utilizzazione del glucosio a livello cellulare, ne abbassano il tasso ematico. La somatostatina (prodotta dalle cellule δ) viene rilasciata dal pancreas durante la digestione e regola la velocità del passaggio di glucosio e di altri principi nutritivi dal tratto digerente al circolo sanguigno.

2.

Filogenesi

Il pancreas è una ghiandola presente in tutti i Vertebrati e la sua storia evolutiva è strettamente correlata con il progressivo cambiamento dei processi digestivi nei vari organismi animali. In quelli più primitivi, alcune cellule, presenti nella parete intestinale, rappresentano il luogo di produzione di tutti gli enzimi necessari alla digestione. Negli Invertebrati, quali per es. i Molluschi, regioni specializzate del canale digerente, anatomicamente omogeneo, presiedono alla digestione e all'assorbimento del materiale nutritivo a opera di cellule secernenti sparse nella mucosa intestinale. La sintesi degli enzimi e di altri prodotti correlati con la digestione localizzata in organi distinti ha rappresentato un passaggio evolutivo vantaggioso negli organismi più complessi, di dimensioni maggiori e con abitudini alimentari diversificate. In varie specie compaiono infatti ghiandole di vario genere (salivari, epatopancreatiche) situate in posizioni differenti, a seconda dell'attività del proprio secreto. Negli Artropodi, per es., dove esiste già la distinzione tra vari segmenti del canale digerente, la regione mediana dell'intestino che risulta maggiormente coinvolta nell'assorbimento dei principi nutritivi è fornita, in alcuni casi, di una grossa ghiandola digestiva. Nell'anfiosso e nella lampreda (Ciclostomi), i Cordati più semplici, si nota una situazione evolutiva di transizione: nel primo la funzione pancreatica viene svolta da gruppi di cellule contenute nella parete anteriore dell'intestino; nella seconda da cellule organizzate in piccole ghiandole, poste intorno all'intestino, in una zona prossima allo sbocco del dotto coledoco. Anche nei Dipnoi (Pesci polmonati) il pancreas risulta ancora incluso nella parete intestinale. Nei Pesci e negli Anfibi e, fra i Mammiferi, nel coniglio, il pancreas è un organo separato, ma il suo parenchima si presenta poco compatto, formato da masserelle di tessuto che possono infiltrare il mesentere e invadere il fegato o la parete intestinale.

Nella maggioranza dei Vertebrati l'organo è costituito da una struttura compatta, di forma variabile, spesso contenente un dotto unico che si collega all'intestino in posizione ventrale oppure dorsale. In alcune specie, tra cui quella umana, sono presenti più dotti pancreatici. In tutti gli animali il pancreas si trova in connessione con lo sbocco biliare; la sua funzione endocrina, correlata con la regolazione metabolica, potrebbe essersi affermata in seguito al collegamento con il sistema portale e con il fegato che, solo nei Vertebrati superiori, diviene sede per il controllo del metabolismo intermedio di zuccheri, proteine e lipidi. Nella maggior parte delle specie, le isole di Langerhans sono disseminate nel parenchima esocrino. Hanno dimensioni diverse, ma sono sempre molto piccole (0,1-0,3 mm) e di forma sferica. In alcuni Pesci, le isole formano una massa unica, separata dal parenchima esocrino e chiamata isolotto principale.

3.

Ontogenesi

Il pancreas ha origine da due abbozzi entodermici separati, le gemme pancreatiche, che si sviluppano dall'intestino anteriore nel tratto corrispondente al duodeno. La gemma dorsale, più grande, si accresce per prima espandendosi nel mesentere ventrale, mentre la gemma ventrale, più piccola, si sviluppa accanto al punto di innesco del dotto biliare. Con la rotazione del duodeno, verso la 6ª settimana di vita fetale, la gemma ventrale viene trascinata dorsalmente e assume una posizione posteriore rispetto alla gemma dorsale, con cui, successivamente, si fonde a formare un organo unico. La gemma ventrale darà origine alla parte inferiore della testa del pancreas, la gemma dorsale alla parte superiore della testa, al corpo e alla coda. I dotti presenti nelle due gemme pancreatiche si anastomizzano tra loro al momento della fusione, dando origine ai dotti pancreatici: il dotto pancreatico principale, o dotto di Wirsung, deriva sia dal dotto della gemma pancreatica dorsale, sia dal dotto della gemma pancreatica ventrale, mentre il dotto accessorio di Santorini si può formare a partire dal dotto della gemma dorsale. Internamente, la struttura istologica si organizza per differenziamento del parenchima pancreatico, che si canalizza a formare una rete di tubuli (dotti primari), alle estremità delle quali si sviluppano gli acini pancreatici. Le isole di Langerhans derivano da gruppi di cellule che si distaccano dai tubuli e si differenziano nel periodo compreso tra la 10ª e l'11ª settimana di vita fetale, localizzandosi tra gli acini pancreatici. L'attività esocrina inizia durante il 5° mese di vita fetale, quando nelle cellule degli acini pancreatici si rendono visibili granuli di secrezione e inizia il rilascio di succo pancreatico all'interno del canale intestinale. L'attività endocrina inizia tra il 4° e il 5° mese, anche se già alla 12ª settimana di gestazione si può osservare la sintesi di insulina all'interno delle cellule β delle isole pancreatiche.

Anomalie nello sviluppo ontogenetico del pancreas possono riguardare la presenza di tessuto pancreatico accessorio localizzato nella parete dello stomaco o del duodeno, determinata da un errato sviluppo delle gemme pancreatiche, o, più raramente, la presenza di malformazioni strutturali dell'intero organo, come nel pancreas anulare. Questa anomalia, causata dalla presenza di una sottile striscia di tessuto pancreatico che circonda il tratto discendente del duodeno, è presumibilmente determinata dall'accrescimento di una gemma pancreatica ventrale bifida che, al momento della fusione con la gemma pancreatica dorsale, si stringe ad anello intorno al duodeno; può causare ostruzione duodenale subito dopo la nascita, o anche successivamente, in seguito a malattie infiammatorie oppure per lesioni a carico del pancreas.

Patologia

di Livio Capocaccia

1.

Pancreatite acuta

In linea generale e prima di affrontare le specifiche patologie, si può affermare che qualsiasi causa riduca la produzione degli enzimi pancreatici (in genere, le pancreatiti) o ne ostacoli il deflusso (tumori o calcoli; v. oltre) o li attivi quando ancora sono dentro all'acino (per es., reflusso biliare) può provocare malattie anche gravi e mortali. In tutti questi casi vi sono maldigestione e malnutrizione, sintomi alla base della clinica di tutte le malattie del pancreas. La pancreatite acuta è una flogosi acuta del pancreas e dei tessuti peripancreatici, con gravità crescente dal semplice edema alla necrosi parenchimale e con decorso benigno nell'80% dei casi. Predilige i soggetti di 40-50 anni e in Italia ha un'incidenza di 5-6 casi su 100.000 abitanti. Anche se a volte non è rilevabile nessuna causa, i principali fattori di rischio sono la litiasi biliare, l'abuso acuto di alcol, i traumi addominali e le manovre endoscopiche sulle papille. Tutti questi fenomeni agiscono in vario modo, comportando la liberazione degli enzimi pancreatici che danneggiano la ghiandola e provocano quindi una sorta di autodigestione. In particolare, qualora la causa sia la litiasi biliare, il reflusso della bile determina un'attivazione degli enzimi pancreatici tramite una lesione delle membrane lipoproteiche dei dotti e delle cellule acinose, con liberazione di lisosomi; negli abusi di alcol la lesione attivante sarebbe legata all'azione diretta dell'acetaldeide e dei radicali liberi.

Nelle forme lievi la pancreatite acuta è limitata a edema e flogosi con scarsi o nulli focolai di necrosi, mentre in quelle più gravi la necrosi appare diffusa, massiva e l'autodigestione da locale comincia a interessare gli organi vicini e, successivamente, quelli a distanza (come i reni e i polmoni) con imponenti emorragie (coagulazione intravascolare disseminata), ileo paralitico, raccolte peripancreatiche (pseudocisti), ascite, ittero, versamenti pleurici, macchie cutanee ecchimotiche, ipotensione, shock, fino alla morte. Il quadro clinico è dominato dal dolore, che nelle forme lievi può essere modesto e della durata di pochi giorni e ha la caratteristica di irradiarsi a cintura e posteriormente, obbligando spesso il malato ad assumere una posizione accovacciata. Coesistono quasi sempre nausea, vomito, distensione addominale e chiusura dell'alvo a feci e a gas. Il quadro è ovviamente più drammatico nelle forme più gravi, con dolore assai forte e peritonite e, quando la malattia diviene sistemica, con comparsa di segni di insufficienza renale, cardiaca, respiratoria ecc. La diagnostica di laboratorio evidenzia tipicamente un accumulo delle amilasi ematiche e urinarie, della lipasi, della VES (velocità di eritrosedimentazione), della glicemia; la presenza di ittero e di compromissione epatica (aumento delle transaminasi e degli enzimi della colestasi) deve far pensare che la causa della pancreatite acuta sia biliare. Assai utile è la diagnostica per immagini (ecografia, tomografia assiale computerizzata, TAC, risonanza magnetica nucleare, RMN) che mette in evidenza l'edema del pancreas, la sua disomogeneità, le pseudocisti, l'eventuale calcolosi biliare ecc.

La terapia prevede sedazione del dolore, introduzione di somatostatina endovena od octreotide sottocutanea per bloccare la secrezione pancreatica, farmaci antiproteasici, digiuno assoluto, aspirazione nasogastrica, antiacidi, reintegrazione calorica ed elettrolitica. Nei casi gravi, comunque, il malato diviene oggetto di terapia intensiva. Se dopo 48-72 ore il quadro clinico non accenna a migliorare, può rendersi necessario intervenire chirurgicamente effettuando drenaggi declivi delle logge pancreatiche, oppure interventi sulle vie biliari qualora si sia in presenza di calcolosi.

2.

Pancreatite cronica

Si tratta di un processo cronico che interessa inizialmente il sistema duttale, ma impegna poi il sistema sia esocrino sia endocrino. La pancreatite cronica viene distinta in ereditaria, primaria e secondaria od ostruttiva. La forma ereditaria è rara, trasmessa per via autosomica dominante e a penetranza variabile; insorge precocemente e di recente è stata identificata l'alterazione genetica (mutazione sul cromosoma 7935, ove viene sintetizzato il tripsinogeno). La pancreatite cronica primaria sarebbe legata alla precipitazione endoduttale della litostatina proteica stabilizzante il calcio, con conseguente deposito calcifico (questa forma prende anche il nome di calcificante-calcifica) e quindi ostruzione dei dotti, flogosi e alla lunga atrofia fibrosa acinare, oppure sarebbe dovuta a un'aggressione immunitaria del sistema duttale. La forma secondaria è un processo fibroatrofico conseguente a fatti ostruttivi flogistici, neoplastici o cicatriziali dei dotti principali biliari, della papilla di Vater ecc.; fattori di rischio assai importanti sono rappresentati dall'alcol e dal fumo.

Da un punto di vista clinico, la pancreatite cronica si contraddistingue per i frequenti episodi dolorosi, ognuno dei quali ha caratteristiche di un episodio di pancreatite acuta. Alla lunga, però, si instaura la fibroatrofia del parenchima sia esocrino (con conseguente maldigestione, malnutrizione, steatosi, dimagrimento fino alla cachessia), sia endocrino (diabete insulinodipendente). La diagnostica è la stessa della pancreatite acuta sia dal punto di vista ematico (aumento delle lipasi, amilasi, glicemia ecc.), sia da quello per immagini (ecografia, TAC, RMN) con in più il possibile impiego della colangiografia retrograda. La terapia medica nelle fasi acute è quella della pancreatite acuta. Per il resto si devono proibire alcol e fumo, consigliare pasti piccoli, somministrare enzimi pancreatici, antiacidi, insulina (in caso di diabete). Le protesi endoscopiche sono ancora in discussione se non in certi casi e come palliativi. È stata proposta con buoni risultati la litotrissia dei calcoli pancreatici. L'indicazione chirurgica è valida nelle complicazioni (fistole, pseudocisti ecc.) o nelle forme dolorose resistenti alla terapia medica.

3.

Tumori

Possono riguardare sia la parte esocrina sia quella endocrina del pancreas. L'adenocarcinoma duttale è il più frequente tumore epiteliale del pancreas e rappresenta la quinta causa di morte per cancro. Tipico dell'età avanzata, interessa in genere la testa e il corpo dell'organo e rimane asintomatico per molto tempo, sicché quando si manifesta (in genere con dolori a cintura, anoressia, calo ponderale, ittero) rimane localizzato solo nel 20% dei casi. L'ittero si riscontra soltanto nelle forme di cancro della testa, e in tali evenienze è presente nel 30-40% la percezione oggettiva di una colecisti distesa (segno di Courvoisier-Terrier). La diagnosi è basata su ecografia, TAC, RMN e colangiopancreatografia retrograda. La terapia è chirurgica. I tumori endocrini rappresentano meno del 5% di tutti i tumori pancreatici; provengono dalle cellule neuroendocrine e sintetizzano ormoni e amine ad attività biologica (prendono pertanto il nome di apudomi, da APUD, Amine precursor uptake and decarboxylation).

Danno sindromi cliniche: l'insulinoma (70% dei casi), in genere benigno, contraddistinto da crisi ipoglicemiche; il gastrinoma (25%), caratterizzato da patologia ulcerosa multipla (sindrome di Zollinger-Ellison); il glucagonoma, contraddistinto da necrosi cutanee migranti e diabete; il vipoma, caratterizzato da diarrea acquosa e ipocaliemia (sindrome di Verner-Morrison), diabete da somatostatina, steatorrea e litiasi biliare. Sono state descritte forme multiple con interessamento delle paratiroidi e ipofisi (sindrome di Wermer).

La diagnosi è sempre molto ardua per le dimensioni esigue dei tumori, che ne rendono difficile l'immagine. L'uso della TAC, della RMN, della scintigrafia con analoghi marcati della somatostatina raggiunge una sensibilità diagnostica non superiore al 50% e perfino l'esplorazione chirurgica può essere infruttuosa. Biochimicamente si usano i dosaggi dei rispettivi ormoni, eventualmente con test di stimolo. La terapia è quella chirurgica, quando si riesce a localizzare la sede della neoplasia. Nelle forme metastatizzate si impiegano palliativi, quali la streptozotocina, l'adriamicina e il 5-fluorouracile. Nel gastrinoma si può ottenere un buon controllo con l'omeprazolo associato all'octreotide.

Bibliografia

Gray's anatomy, ed. P.L. Williams et al., Edinburgh, Churchill Livingstone, 1989³⁷ (trad. it. Bologna, Zanichelli, 1993³).

W.J. Hamilton, J.D. Boyd, H.W. Mossman, Human embryology, Cambridge, Heffer, 1945 (trad. it. Padova, Piccin-Nuova libraria, 1977⁴).

E. Padoa, Manuale di anatomia comparata dei Vertebrati, Milano, Feltrinelli, 1996¹⁵.

A.S. Romer, T.S. Parson, The vertebrate body, Philadelphia, Saunders, 19866 (trad. it. Anatomia comparata dei Vertebrati, Napoli, SES, 1987²).

K. Schmidt-Nielsen, Animal physiology. Adaptation and environment, Cambridge, Cambridge University Press, 1983³ (trad. it. Padova, Piccin-Nuova libraria, 1988).

Unigastro, Malattie dell'apparato digerente, Torino, UTET, 1998².