Figlio (Fondi 1532 - Sabbioneta 1591) di Luigi Rodomonte e di Isabella Colonna. Rimasto presto orfano, fu educato da Giulia Gonzaga e dal cardinale Ercole. Ottenne (1541) da Carlo V l'investitura di un gruppo di territorî, ch'egli costituì in piccolo stato intorno a Sabbioneta, trasformata da villaggio in cittadina capitale, con notevoli palazzi e raccolte d'arte. Valoroso soldato e abile ingegnere militare, fu creato Grande di Spagna di prima classe da Filippo II, al cui servizio fu a lungo. Infine (1576), si stabilì definitivamente a Sabbioneta, eretta poi in ducato (1574). Sposò successivamente Diana di Cardona (m. 1559), Anna d'Aragona (m. 1567; corsero voci per ambedue di morte violenta), e Margherita, figlia di Cesare Gonzaga Guastalla, onde la lunga questione della successione, toccata alla figlia di Anna, Isabella, principessa di Stigliano, e impugnata dai Gonzaga.