Abile politico, dovette faticosamente destreggiarsi fra Venezia, stato pontificio, Francia e Spagna, perdendo e riconquistando più volte i suoi domini. Amante della cultura (alla sua corte visse L. Ariosto), fu anche esperto tecnico d'artiglieria.
Figlio (Ferrara 1476 - ivi 1534) di Ercole I, cui successe nel 1505; sposò Anna Sforza (1491), in seconde nozze (1501) Lucrezia Borgia, figlia di papa Alessandro VI; dovette destreggiarsi tra Venezia e stato pontificio, tra Francia e Spagna. Repressa la congiura (1506) dei fratelli Ferrante e Giulio (illegittimo), e nominato (1509) gonfaloniere di Santa Chiesa contro Venezia, ingrandì nella guerra della lega di Cambrai i suoi possessi (distrusse a Polesella, sul Po, la flotta veneziana), ma, ribellatosi alla pace conclusa da Giulio II (1510), fu scomunicato, dichiarato decaduto dal trono, e nel 1511 perdette Modena e la Mirandola. Alleatosi con i Francesi, partecipò con le sue artiglierie alla battaglia di Ravenna (1512), contribuendo in modo decisivo alla vittoria. Nello stesso anno, dopo aver ottenuto da Giulio II l'assoluzione dalle censure che l'avevano colpito, dovette fronteggiare l'occupazione di Reggio compiuta dal duca di Urbino. Leone X restituì ad A. il titolo di gonfaloniere della Chiesa, ma non Modena e Reggio, proponendosi di formare per il nipote Giuliano un principato comprendente Parma, Piacenza, Modena, Reggio e possibilmente Ferrara; e nel 1514, nonostante le richieste di A., acquistò per 40.000 ducati d'oro Modena da Carlo V, che nel 1521 a sua volta promise di riconoscere allo Stato della Chiesa il possesso di Ferrara. A. fu pertanto costretto ad appoggiarsi ai Francesi: con scarso successo, giacché nel 1521 le truppe spagnole e pontificie occupavano il Frignano, la Garfagnana, Lugo, ecc. Salvato dalla scomparsa di Leone X, alla morte di Adriano VI riprese Reggio (Modena fu salvata dal commissario papale F. Guicciardini, 1523); poi, sfruttando il dissidio tra Clemente VII e Carlo V, con il quale si alleò (1526), ricuperò Modena. Tornò all'alleanza francese, facendo sposare al figlio Ercole Renata, figlia di Luigi XII; quando Francesco I, con la pace di Cambrai (1529), abbandonò i suoi alleati italiani, corse di nuovo il pericolo di una completa rovina, ma con notevole abilità politica seppe guadagnarsi l'appoggio di Carlo V. Il lodo di Colonia del 1530 riconobbe ad A. il possesso di Modena e Reggio come terre dell'impero, disponendo che fossero riscattate dal pontefice con 100.000 ducati d'oro. Fu principe amante della cultura, e alla sua corte visse, e per lui assolse vari incarichi, Ludovico Ariosto. Fu anche valente tecnico d'artiglieria e fonditore di cannoni; la sua artiglieria fu giudicata la migliore d'Europa, e gli si attribuì l'invenzione della granata. Ideò un sistema di fabbricazione della polvere.