Uomo politico (1475-1507), figlio di Rodrigo e di Vannozza Catanei, romana. Quando il padre fu eletto papa col nome di Alessandro VI, Cesare, ch'era già vescovo di Pamplona (1491), fu creato arcivescovo di Valenza (1492), cardinale (1493) e governatore generale e legato di Orvieto (1495). Scomparso dalla scena il figlio prediletto del papa, Giovanni duca di Gandía, assassinato probabilmente per volontà di Cesare (1497), questi, ambizioso e risoluto, dopo aver deposto la dignità cardinalizia (17 ag. 1498), ottenne dal re di Francia la contea del Valentinois che, mutata in ducato, gli diede il nome di duca Valentino. Sposò Carlotta d'Albret, sorella del re di Navarra (1499); con milizie fornitegli dal re di Francia e assoldate coi denari del papa, egli si avviò più che a rivendicare i diritti della Chiesa a crearsi uno stato per sé: s'impadronì difatti di Imola e Forlì (1500), assumendo il titolo di vicario per la Chiesa; poi, costretto il papa a non legarsi con gli Aragonesi per non intralciare i disegni del re di Francia suo personale alleato, sbarazzatosi di Alfonso duca di Bisceglie, marito della sorella Lucrezia, riprese la conquista della Romagna. Aiutò la Francia nella guerra per la spartizione del regno di Napoli; per sé, ormai come duca di Romagna, si impossessò del ducato di Urbino e di Camerino. Il suo grande stato fu subito però messo in pericolo dalle ribellioni di Urbino e Camerino. Cesare, patteggiando e dividendo i congiurati, sbarazzandosi, col tradimento a Senigallia, di alcuni di essi (Oliverotto da Fermo, Vitellozzo Vitelli, il duca di Gravina e Paolo Orsini), salvò lo stato e l'ingrandì anzi di Perugia e di Città di Castello. Meditava progetti di espansione quando la morte del padre (18 ag. 1503) stroncò i suoi disegni. Dovette giurare fedeltà al Sacro Collegio: per intercessione della Spagna, Pio III gli lasciò, oltre al titolo di vicario e gonfaloniere, la Romagna; di diverso avviso fu però Giulio II, data l'incombente minaccia veneziana sulla regione. Cesare, fiaccato dalla sventura e dalla malattia, fattosi irresoluto, fu imprigionato (nov. 1503) e dovette per gran parte cedere al papa. Rifugiatosi a Napoli (1504), fu arrestato ancora per sollecitazione del papa, e inviato in Spagna. Fuggì presso il cognato re di Navarra (1506) e l'anno dopo finì la sua vita combattendo sotto il castello di Viana. Audace, senza scrupoli, capace di organizzare rapidamente una trama diplomatica o un governo, la sua straordinaria fortuna era però legata alla situazione del padre pontefice, da lui dominato; cosicché il comportamento debole e incerto dell'ultimo periodo va visto soprattutto in relazione al venir meno di questo appoggio.