Figlio (Vigevano 1452 - Loches, Francia, 1508) di Francesco Sforza e di Bianca Maria Visconti; reggente (1480) per il nipote Gian Galeazzo, ne usurpò il potere. Dapprima alleato del Regno di Napoli, si avvicinò poi al re di Francia Carlo VIII (1492). Investito del ducato di Milano (1494) da Massimiliano d'Austria, alla discesa di Carlo VIII in Italia entrò nella lega antifrancese guidata da Venezia, che respinse l'invasore. Salito al trono di Francia Luigi XII, questi si alleò con Venezia e con il papa e conquistò Milano (1499), da cui L.S. fuggì. Un anno dopo tentò la riconquista del ducato ma, tradito dalle truppe mercenarie svizzere, fu consegnato al nemico.
Dopo la morte (1476) del fratello maggiore Galeazzo Maria, duca di Milano, L., fallito un tentativo di sostituire il nuovo duca, il fanciullo Gian Galeazzo, col proprio fratello Sforza Maria, con questo e l'altro fratello Ascanio fu condannato al confino (1477). Ribellatasi Genova al governo sforzesco (1478), vi conveniva con i fratelli e Roberto Sanseverino (figlio di una sorella di Muzio Attendolo) per farne la base dei proprî intrighi, appoggiato dal re di Napoli, che lo investiva del ducato di Bari (1479). Ottenuto di poter rientrare in Milano e sbarazzatosi di Cicco Simonetta, riuscì a farsi nominare tutore di Gian Galeazzo (1480): da questo momento fu di fatto il vero duca di Milano, ma dovette eliminare i suoi alleati, tra cui il Sanseverino, che dichiarò ribelle (1482). Continuò allora la politica d'amicizia col re di Napoli (la cui figlia Isabella d'Aragona sposò Gian Galeazzo), fu suo alleato nella guerra di Ferrara (1482-84) e lo aiutò durante la congiura dei baroni (1485-86). Ripresa Genova (1487), bloccate le mire di Firenze su Forlì intervenendo in favore della nipote Caterina Sforza Riario, vedova del signore di quella città, mutò i rapporti con Napoli; strinse allora una lega difensiva con Carlo VIII di Francia (1492), mentre il fratello, cardinale Ascanio, si adoperava ricorrendo alla simonia per l'elezione di un papa favorevole, che fu poi Alessandro VI. Ma la minaccia della calata in Italia di Carlo VIII coalizzò Napoli, Firenze e Roma, mentre la freddezza di Venezia nei confronti del Moro spingeva questo a stringersi sempre più alla Francia, e nello stesso tempo a cercare di bilanciare tale alleanza con l'amicizia di Massimiliano d'Austria, che gli concedeva (1494) l'investitura del ducato di Milano. Ma sceso Carlo VIII in Italia, il Moro gli divenne subito avversario ed entrò nella lega strettasi a Venezia contro la Francia. Morto Gian Galeazzo (1494) e ritornato in Francia Carlo VIII, la potenza di L., arbitro quasi delle cose d'Italia, fu al culmine, insidiata solo dalla gelosia di Venezia. Ma successo al trono di Francia Luigi XII, già suo acerrimo nemico e pretendente al ducato di Milano, questi, proclamatosi duca di Milano e alleatosi con Venezia e con il papa, inviò G. G. Trivulzio a conquistare il ducato. Il Moro riparò allora a Innsbruck (1499), tentando qualche mese dopo la riconquista, ma tradito a Novara dalle truppe svizzere che, fino ad allora fedeli, erano state il nerbo del suo esercito, fu consegnato ai Francesi (1500). Trasferito in Francia, là visse fino alla morte. Mecenate splendido, incoraggiato anche dalla moglie Beatrice d'Este, uomo scaltro e intrigante, non seppe però dare al ducato una consistenza organizzativa che in qualche modo gli sopravvivesse.