Figlio (m. Altamura 1463) di Raimondo Orsini del Balzo e di Maria di Enghien, contessa di Lecce, ebbe i beni paterni solo dopo la morte di Ladislao, re di Napoli, che aveva sposato Maria occupandone i beni. Dopo il matrimonio (1417) con Anna Colonna, nipote di Martino V, riebbe il principato di Taranto con l'appoggio della madre ed ebbe molta importanza a corte, attirandosi l'ostilità di Giovanna II. Appoggiò allora Alfonso d'Aragona contro Luigi d'Angiò e dopo l'ascesa al trono d'Alfonso vide accrescere la sua potenza con la nomina a connestabile e a duca di Bari. Alla morte di Alfonso si ritirò a Taranto ove si mise a capo dei baroni ribelli a Ferdinando in favore di Giovanni d'Angiò, figlio di Renato (1459). Sconfitto dopo lunga lotta e alterne vicende, si riconciliò con Ferdinando; ma morì poco dopo ucciso, sembra, da sicarî del re. Il suo principato fu incamerato nel demanio regio.