Figlio di Appio Claudio Pulcro (il console del 79 a. C.) e fratello di Clodia; pare che fosse il primo della gente Claudia a farsi chiamare, con la forma plebea del nome, Clodius. Combatté nella guerra contro Mitridate. Nel 62 a. C. penetrò, in abiti femminili, nella casa di Cesare, dove si celebravano i riti della Bona Dea riservati alle donne, per raggiungere la moglie di lui Pompea della quale era innamorato. Nel processo fu assolto dai giurati corrotti. Con l'aiuto di Cesare, tribuno della plebe (58 a. C.), fece approvare importanti leggi (leggi Clodie); nemico di Cicerone, riuscì a farlo esiliare e ne distrusse la casa. Approfittando poi della lontananza di Cesare, dominò Roma con le sue bande armate; non riuscì però a impedire il richiamo di Cicerone ed ebbe in Milone un fiero avversario; in uno scontro con bande di gladiatori, armate da questo, fu ucciso sulla Via Appia nel 52.