Succedette al padre, il granduca Vasilij III (1479-1533), a tre anni. Incoronato zar nel 1547 (primo a fregiarsi di tale titolo), riorganizzò il sistema militare e l'amministrazione, rafforzando il potere centrale a scapito di quello nobiliare (boiari). La conquista delle capitali tatare Kazan´ (1552) e Astrachan´ (1556) estese il dominio russo all'intero corso del Volga. Meno successo ebbero i tentativi espansionistici nel Baltico, dove I. fu sconfitto anche a causa del tradimento di alcuni boiari (1564). In seguito a ciò - servendosi dell'opričnina, guardia dello zar elevata a nobiltà territoriale - diede vita a una sanguinosa repressione contro i boiari.
Figlio (1530-1584) del granduca Vasilij III, mortigli da bambino i genitori, visse i primi anni - formalmente, dal 1533, sul trono - in mezzo alle lotte dei boiari, divisi fra i partiti degli Šujskij e dei Belskij, ma uniti nella volontà di tenerlo soggetto ai loro voleri. Nel 1543, a 13 anni, dopo essersi creato un seguito di fedeli, cominciò a mettere a morte i boiari più potenti e riottosi, cosicché, quando (1547) cinse la corona di zar, si era già assicurato un potere senza limiti. In politica interna, I. IV cominciò subito a riordinare il sistema militare, l'amministrazione ecclesiastica e quella locale, rendendo più agile l'esercizio del potere secondo quelli che erano i suggerimenti del cosiddetto consiglio eletto, diretto dal principe Kurbskij. In politica estera, con la presa di Kazan´ (1552) e quella di Astrachan´ (1556), la Russia estese il suo dominio a tutto il corso del Volga. Si volse quindi al Mar Nero, e già stava per ottenere un decisivo successo, quando (1558) diresse i suoi sforzi verso il Baltico, dove la secolarizzazione dell'Ordine Teutonico gli offriva l'occasione per sottomettere la Livonia e aprirsi uno sbocco su quel mare. Di fronte al pericolo di essere sottomesse a I. IV, la maggior parte delle città della Livonia passarono sotto il controllo della Polonia-Lituania o della Svezia, creando due nuovi fronti di guerra. Ad alcune sconfitte militari si aggiunse (1564) il tradimento di alcuni boiari, fra cui Kurbskij, passati dalla parte dei Polacco-Lituani. I. IV decise allora di stroncare definitivamente il potere dei boiari, e, come primo atto, costituì una propria guardia del corpo (opričnina) che elevò a nobiltà terriera con la concessione di terre e città tolte ai boiari. Con essa I. IV compì in quasi 10 anni una sanguinosa repressione, che, con le sue 4000 e più vittime, diminuì fortemente il potere dei boiari, impedendo che essi mettessero radici feudali. La lunghezza della guerra di Livonia e la sconfitta subìta a opera del khān di Crimea, Devlet Girej, che giunse a incendiare Mosca (1571), lo indussero ad alleggerire il peso dell'opričnina e a riconciliarsi con i boiari, tracciando un limite fra i territorî facenti parte della zemščina (o amministrazione territoriale, cioè dei boiari), e quelli dipendenti, attraverso l'opričnina, direttamente dallo zar. Questa politica di pacificazione non sottrasse I. IV alle sconfitte da parte di Stefano Báthory, re di Polonia, e degli Svedesi che (1581) presero Narva. Solo la mediazione del papa, che inviò il gesuita Possevino, condusse la Moscovia a una tregua con la Polonia (1582). Nel 1583 I. IV concluse una pace onerosa con la Svezia, rinunciando a tutto il litorale del Golfo di Finlandia. Nel complesso il regno moscovita uscì stremato sia dalla guerra di Livonia, sia dal duro regime dell'opričnina, e solo la conquista della Siberia a opera di Ermak (1581) attenuò sul momento la penosa impressione di sconfitta.