epigenesi

Teoria secondo la quale le cellule embrionali si differenziano in successivi stadi di sviluppo. Il termine risale al 17° sec., all’epoca della disputa tra i preformisti, secondo i quali lo sviluppo di un organismo non era altro che il dispiegarsi di un piano preordinato contenuto in potenza nell’uovo fecondato (l’homunculus), e gli epigenisti che invece pensavano che esso fosse determinato da cause insite nelle dinamiche dello sviluppo stesso.

Studi di genetica molecolare

Negli anni 1940 C.H. Waddington introdusse il termine epigenetico per indicare ogni variazione nell’espressione genica nel corso dello sviluppo. Attualmente il termine si riferisce a un livello di regolazione genica poco conosciuto, del quale gli studi della seconda metà degli anni 1990 hanno messo in luce tutta la complessità. Esempi di regolazione epigenetica sono stati osservati infatti in una grande varietà di organismi eucariotici: Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans e lieviti. Il ripiegamento della cromatina è un parametro importante per la modulazione dell’espressione genica: se la cromatina è ripiegata più strettamente in una conformazione chiusa, la trascrizione può risultare difficoltosa o impossibile; se la cromatina si trova in una conformazione aperta, essa diventa più facilmente accessibile ai fattori di trascrizione e alla RNA-polimerasi. Un importante meccanismo che regola l’interconversione tra la conformazione chiusa e quella aperta della cromatina è l’acetilazione degli istoni. L’acetilazione, eliminando la carica positiva sui residui di lisina delle proteine istoniche, diminuisce la loro interazione con il DNA, carico negativamente. Si è osservato che l’acetilazione si verifica negli istoni situati nelle zone di DNA attivamente trascritto e che rende più efficiente il legame del DNA con i fattori di trascrizione. Altri processi potrebbero tuttavia avere un ruolo nelle modificazioni strutturali della cromatina durante l’attivazione o la repressione genica, quali, per es., la regolazione dell’attività dell’istone H1 che ha un ruolo cruciale nella formazione della fibra di 30 nm della cromatina. Nelle cellule eucariotiche, inoltre, esiste un gruppo diversificato di proteine non istoniche dette proteine del gruppo ad alta mobilità, che sono relativamente abbondanti e hanno la capacità di legarsi al DNA; si ipotizza un loro coinvolgimento nella modificazione della conformazione della cromatina.

Alcuni modelli di controllo epigenetico di geni dell’uomo e di altri organismi possono contribuire alla comprensione del fenomeno. Effetto di posizione Si parla di effetto di posizione quando l’attività di un gene dipende dalla posizione che esso occupa nel genoma. Nel lievito Saccharomyces cerevisiae, per es., se alcuni geni sono spostati dalla localizzazione originaria del genoma e riposizionati vicino ai telomeri, la loro trascrizione viene spenta anche se la cellula contiene tutte le proteine necessarie perché essa possa verificarsi. Geni Polycomb In Drosophila melanogaster sono stati identificati geni chiamati polycomb (Pc) che, se mutati, non permettono l’espressione di alcuni geni omeotici coinvolti nello sviluppo dell’insetto. Le proteine codificate da Pc costituiscono un complesso formato da più subunità, chiamato Pc-G (polycomb-group), che sono in grado di inibire l’espressione di specifici geni bersaglio inducendo la formazione di tratti di cromatina silente. Compensazione di dosaggio e imprinting genomico Queste due forme di regolazione dell’espressione dei geni vengono considerate esempi di eredità epigenetica, cioè di un modello di eredità non mendeliana nel quale una modificazione di un gene o di un cromosoma può alterarne l’espressione senza che le conseguenze di questo evento permangano nelle successive generazioni. Queste modificazioni epigenetiche, pur influenzando il fenotipo dell’individuo, non perdurano nel corso delle successive generazioni; nel momento della produzione dei gameti, infatti, il gene si può riattivare e rimanere poi operativo per tutta la vita in un discendente che lo erediti in questa forma. La compensazione di dosaggio indica il fenomeno per cui il livello di espressione di molti geni localizzati sui cromosomi sessuali è quasi lo stesso in entrambi i sessi, anche se i maschi e le femmine hanno un differente corredo di cromosomi sessuali. Per fare in modo che, nelle femmine, i geni legati al cromosoma X abbiano lo stesso livello di espressione rispetto ai maschi, anche se i maschi hanno un cromosoma X in meno, le strategie nelle varie specie sono diverse. In Drosophila, i prodotti dei geni legati al cromosoma X nel maschio sono espressi in quantità doppia. Nei Mammiferi (topo, uomo) si è evoluto un meccanismo mediante il quale uno dei due cromosomi X della femmina viene quasi completamente inattivato in modo permanente. Nell’embrione umano l’inattivazione si verifica allo stadio di blastocisti quando l’embrione è costituito da circa 200-400 cellule (➔ lionizzazione). L’altro esempio di eredità epigenetica, l’imprinting genetico o genomico, è un fenomeno per cui alcuni geni autosomici presentano modalità di eredità di tipo non mendeliano (➔ imprinting).